上世纪七十年代初，氯氮平于欧洲上市，成为全球第一种正式应用于临床的非典型抗精神病药。然而在1975年，芬兰爆出了一系列氯氮平相关的死亡个案，氯氮平随即在大部分国家被撤市。九十年代，氯氮平在大部分国家重新上市，适应证主要为难治性精神分裂症(TRS)，使用过程中必须密切监测血液系统不良反应。

        目前，氯氮平是治疗TRS效果最佳的抗精神病药，并被纳入世界卫生组织(WHO)基本药物标准清单。除卓越的疗效外，氯氮平同时存在一些显著的副作用，包括代谢综合征、188bet在线平台网址 、惊厥，以及更为严重的中性粒细胞缺乏、心肌炎及肠梗阻等。尽管氯氮平的主要适应证为TRS，该药在一些国家还被批准用于治疗帕金森患者的精神病性症状、舞蹈症及精神病患者反复出现的自杀行为等。大部分国家强制要求，使用氯氮平早期须至少每周监测白细胞及中性粒细胞计数。

        证据显示，尽管疗效显著，但氯氮平在临床中的使用仍显不足，甚至可能是“精神科使用不足最严重的循证学治疗手段”。造成这一现象的原因很多，包括对治疗指南的依从性不足、医生缺乏氯氮平处方经验、患者拒绝频繁抽血、担心副作用等。另外，不同国家的情况也有所不同。在这一背景下，一组研究者纳入了来自17个国家和地区的数据，旨在评估氯氮平在全球范围内的使用变化趋势及不同国家使用模式的差异，研究于5月14日在线发表于Acta Psychiatr Scand(影响因子 6.128)。

研究方法

        研究所涵盖的国家和地区包括澳大利亚、哥伦比亚、丹麦、芬兰、法国、德国、冰岛、意大利、日本、立陶宛、荷兰、新西兰、挪威、西班牙、瑞典、美国及台湾地区。研究者采用重复横断面设计确定了各国2005-2014年间(不同国家起始及中止年份存在差异)氯氮平的使用情况及变化趋势，并基于性别及年龄对使用者进行了分层分析。

研究结果

不同国家的总体使用率

        ▲ 2014年，氯氮平使用率最高的国家为芬兰(189.2/100,000)和新西兰(116.3/100 000)，使用率最低的国家为日本(0.6/100 000)及美国私人医疗保险覆盖的个体(14.0/100 000)。不同国家最高者和最低者相差315倍。

        ▲ 对年龄进行标准化处理后，氯氮平总体使用率的范围稍有缩小(0.9-173.2/100 000)。

变化趋势

        (Bachmann CJ, et al. 2017)

        ▲ 研究期内，大部分国家的氯氮平使用率均显著上升，患病率比(PR，最近/最早年份)为1.08(瑞典)至2.98(美国私人保险覆盖人群)不等。氯氮平使用显著下降的国家和地区仅有哥伦比亚和美国公共医疗保险覆盖人群。芬兰(49.0/100 000)和荷兰(40.2/100 000)的绝对增加最多。

        ▲ 台湾地区使用氯氮平的PR值为1.22 [1.10–1.34]，较前显著升高(p=0.0001)。

年龄和性别

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        (Bachmann CJ, et al. 2017)

        ▲ 大部分国家氯氮平总体使用率最高的年龄范围为40–59岁，其中芬兰为344.8/100 000。 在哥伦比亚、法国、德国、荷兰及冰岛，氯氮平的使用高峰为80岁以上群体，使用率自99.7/100 000到922.4/ 100 000不等。

        ▲ 年轻群体(10-19岁)中，氯氮平的使用率总体较低，其中最高的是芬兰(24.7/100 000)。

        ▲ 总体而言，在所有国家，男性氯氮平的使用率高于女性，2014年男性/女性使用率为1.3-4.2，中位比值为1.5。其中，哥伦比亚80岁以上男性的氯氮平使用率最高，达1200.7/100 000。女性方面，芬兰40-59岁女性的氯氮平使用率最高，为294.5/100 000;哥伦比亚80岁以上女性的氯氮平使用率为761.9/100 000。

讨论

        本项研究首次在全球范围内比较了10年间氯氮平的总使用率及变化趋势，主要发现如下：氯氮平的使用率在几乎所有研究群体中均较前显著升高，但不同国家之间的差异很大。大部分国家40-59岁个体使用氯氮平的比例最高，男性又高于女性。

        年龄方面，氯氮平的使用高峰期为中年，大约为成年期起病精神分裂症发病后的十年左右;基于难治性病例的定义，这一数据反映了使用氯氮平的延迟现象，在临床中绝不鲜见。在大部分国家，男性使用氯氮平的高峰早于女性数年，也与精神分裂症的流行病学情况相符。性别方面，本项研究中男性/女性氯氮平使用率比值为1.5，而男性/女性精神分裂症的发病率比值为1.4，提示氯氮平使用的性别差异微乎其微。

        总体而言，氯氮平在很多国家的使用仍明显不足。未来应探讨各种措施，以促进氯氮平在真实世界中的应用。

        文献索引：Bachmann CJ, et al. International trends in clozapine use: a study in 17 countries. Acta Psychiatr Scand. DOI: 10.1111/acps.12742