如何治疗苯二氮䓬依赖（上）：了解苯二氮䓬

        接上文：

        苯二氮䓬类药物(BZD)依赖在临床中相当常见。3月23日发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM，影响因子59.558)的综述中，德国慕尼黑大学Michael Soyka博士对这一临床现象进行了回顾，并给出了治疗建议。以下为下半部分，即苯二氮䓬依赖的治疗。

苯二氮䓬依赖

神经学基础

        中脑腹侧被盖区(VTA)及伏隔核均为中脑缘的部分，可导致上述脑区多巴胺释放的药物往往具有成瘾潜力。Tan等开展的里程碑式研究显示，苯二氮䓬类药物也可通过调节中间神经元的GABAA受体，激活VTA的多巴胺能神经元;曾有研究指出位于VTA的含α1亚单位GABAA受体的意义。上述信息提示，苯二氮䓬类药物导致滥用的机制与其他药物相仿。

流行病学特征

        1996-2013年期间，美国苯二氮䓬的处方量大增，过量死亡的个案同样增加了超过4倍，2010年后进入平台期;几乎所有的死亡个案中，患者在使用苯二氮䓬的同时也使用了其他物质。在接受阿片类药物维持治疗的患者中，有46-71%同时使用苯二氮䓬(这一比例在德国患者中为44%)，后者也增强了阿片类药物的呼吸抑制作用。

        2016年8月31日，美国食品及药物管理局(FDA)发布了药物安全通讯，提示阿片类镇痛或止咳药与苯二氮䓬联用时的严重风险，包括死亡。FDA在通讯中指出，“医务工作者应限制阿片类镇痛药与苯二氮䓬的联合处方，只有在缺乏其他治疗手段的情况下方可考虑使用。”

临床特征

        早在1961年，Hollister等即发现，精神健康的个体由氯氮䓬300-600mg换为安慰剂时，可出现急骤的停药反应，包括惊厥、谵妄及精神病。苯二氮䓬的一个特性在于，患者可以在无耐受(低剂量)的情况下发展出躯体及精神依赖。

        苯二氮䓬依赖的典型行为特征包括频繁就医(如试图从不同的医生处获取处方)、从不同药房获取药物，以及重叠处方等。研究显示，具有以下特征的患者更容易长期使用苯二氮䓬：高龄(>65岁)，由精神科医师开具处方，规律用药，使用高剂量，联用其他精神药物。

停药症状

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        苯二氮䓬严重戒断综合征及中毒的鉴别诊断(Michael Soyka.2017)

        短效苯二氮䓬类药物的停药症状往往出现较早(停药后2-3天)，而长效药物则出现较晚(停药后5-10天)。大部分停药症状均与大脑过度兴奋有关，可分为躯体、心理及感觉症状：

        ▲ 最轻的形式为症状反跳，尤其是使用苯二氮䓬类药物治疗睡眠障碍的患者。

        ▲ 最常见的躯体症状为肌肉紧张、虚弱、痉挛、疼痛、流感样症状(如出汗及颤抖)及针刺感。

        ▲ 最常见的心理症状为焦虑、惊恐障碍、不安和激越、抑郁及心境不稳、植物神经精神症状(如震颤)、注意力难以集中、睡眠紊乱、梦魇。患者还可能出现食欲下降、心动过速、视物模糊、口干、耳鸣、困倦及现实解体(感觉所处环境不真实)。

        ▲ 感知觉障碍较为常见，患者可表现为听觉过敏、光敏、感觉迟钝等。

        上述症状并无疾病特异性，但均为苯二氮䓬停药反应的特征。惊厥也绝不鲜见，尤其是骤停苯二氮䓬时。严重的停药症状包括偏执观念、幻觉、人格解体及谵妄。

治疗

        1. 停药症状的药物治疗

        大量研究及一项Cochrane综述对苯二氮䓬类药物的停药症状的治疗展开了探讨。一个基本共识是，苯二氮䓬应在数周内缓慢减停，如地西泮剂量>30mg/d时应在4-6周甚至更长时间内减停，以预防惊厥及严重的停药症状。停药速率主要视患者的耐受情况而定，从每周减量50%左右到每两周减量10-25%不等。对于大部分患者而言，4-6周或4-8周内减停较为合适。应尽可能避免将停药的过程延长至数月，以防止患者对停药过程形成“病态关注”，进而引发新的问题。

        将现有苯二氮䓬换为长效药物(如地西泮)能否在停药症状方面有所获益，目前尚不清楚;“盲减”(如准确剂量不明)苯二氮䓬是否需要入院操作，目前也不明确。若正在同时使用多种苯二氮䓬类药物，应调整为一种，优选地西泮。停用短效苯二氮䓬的脱落率较停用长效苯二氮䓬更高，但将短效药物换用长效药物似乎并不能带来更好的转归。建议采用相对固定的用药及停药时间表。门诊患者也可能成功停用苯二氮䓬，但如果苯二氮䓬的剂量过高(如相当于地西泮≥100mg/d)时，患者应住院治疗。

        针对使用阿片类药物维持治疗的患者，阿片类药物(如美沙酮)的剂量在苯二氮䓬减停期间应保持稳定，且剂量足够预防阿片类药物的停药症状。若美沙酮剂量很高(>150mg/d)且频繁出现中毒表现，则可予以减量。相比于美沙酮等完全激动剂，阿片受体部分激动剂丁丙诺啡引发苯二氮䓬过量中毒的风险较低。不建议同时进行阿片脱毒治疗。联用苯二氮䓬(或酒精)与阿片类药物时，后者的剂量可能低于正常范围，在减停苯二氮䓬时应酌情调整，以避免出现阿片戒断症状。

        使用药物治疗苯二氮䓬的停药症状时，应视症状开展灵活的治疗。目前尚无一种药物获批治疗苯二氮䓬使用障碍，相关研究数量也较有限。若患者同时共病精神障碍(如抑郁、焦虑或精神分裂症)，应同时针对潜在原发病及苯二氮䓬使用问题开展治疗。

        具有循证学证据的治疗手段不多，对症治疗包括使用抗抑郁药治疗抑郁及睡眠问题，以及心境稳定剂，尤其是卡马西平200mg bid，但实践经验仍有限。替代治疗手段包括非苯二氮䓬类抗焦虑药、普瑞巴林、加巴喷丁及β受体阻断剂;非苯二氮䓬类助眠药也可考虑。然而，GABA能药物(如普瑞巴林)的滥用潜力也不可忽视。

        对于存在睡眠障碍的患者而言，可考虑在就寝1-3小时前使用曲唑酮(25-150mg/d)、多塞平(10-150mg/d)、米氮平(7.5-30mg/d)、三甲丙咪嗪(10-150mg/d)等抗抑郁药。这些药物主要通过拮抗组胺H1受体发挥作用，且并无显著的滥用潜力。同理，也可考虑使用抗组胺药，其中大部分为非处方药，包括苯海拉明(25-50mg/d)、多西拉敏(25-50mg/d)、羟嗪(37.5-75mg/d)、异丙嗪(25-200mg/d)等。然而，相比于抗组胺药，抗抑郁药对于共病焦虑障碍的患者可能有优势。

        微弱证据显示，褪黑素可改善苯二氮䓬停用期间的睡眠状况，但仍主要停留在试用的层面。苯二氮䓬拮抗剂氟马西尼情况与之类似;然而，该药的医疗风险甚高，包括惊厥及精神病。还有人提出“苯二氮䓬替代疗法”，使用起效缓慢的长效苯二氮䓬治疗停药症状，但支持其临床使用的证据仍有限。

        2. 心理治疗

        一些很简洁的社会心理干预措施有助于减少苯二氮䓬的使用。心理教育通常是第一步，但需联合其他社会心理干预。针对长期使用苯二氮䓬者，心理治疗的目标有三个：帮助患者停用当前苯二氮䓬;帮助患者在日后保持这一状态;治疗潜在疾病。

        很多循证学治疗有助于在总体上减少物质使用。例如，基于Prochaska和Velicer跨理论模型的技术(如动机性访谈)可通过帮助患者权衡用药利弊及推动其停用，促成患者行为上的改变;具有更高自我效能期望及停药信心的患者更有可能成功。然而，对于同时罹患重病及物质滥用的患者，目前有关社会心理干预的证据仍有限，仅有一些实验性研究探讨了不同疗法针对这一人群处方药依赖的疗效。

        认知行为治疗(CBT)在苯二氮䓬依赖的治疗中扮演着重要角色。其治疗组分包括社交能力训练、放松技术、克服焦虑及其他行为学手段，聚焦于患者的用药原因及体验，如何应对高危情境，针对达到期望值的焦虑，也可能包括致病性的人际关系模式及未解决的精神冲突。CBT是苯二氮䓬依赖应用最为广泛的治疗手段。现有证据也显示，相比于常规治疗，心理干预联合逐步减量在短期内更为有效。

        总体来看，接受苯二氮䓬停药治疗的患者预后相当好。然而，视潜在精神疾病而定，患者可能需要其他的治疗手段。针对住院患者，动机相关技术可能尤其有用，而门诊患者则可接受个人或团体心理治疗。其他干预手段包括自我控制、可导致药物渴求环境下的线索暴露、聚焦于潜在冲突/自我及人格发展缺陷的精神动力学治疗等。在美国，十二步治疗法使用较多，但在其他国家应用尚少，且很少用于治疗苯二氮䓬依赖。

        很多治疗手段融合及折衷了来自多项技术的组分。去除患者“自我治疗”的成分非常重要，尤其是对于共病其他精神障碍(如焦虑障碍)的患者而言;精神动力学及精神分析成分更多的心理治疗则将药物依赖视为自我治愈的失败尝试。这些心理干预手段试图关注患者的挫败感、解决问题能力的不足及难以耐受负性情绪：上述因素均与药物依赖关系密切。系统性的治疗则将患者视为症状的载体，将其置于紊乱及功能不良的家庭系统中加以分析，并将成瘾行为视为调节或控制家庭人际关系的一种尝试。心理bet188金宝搏官网登录窍门 包括如何监控药物疗效或副作用，并提供自我控制技术。

        非药物治疗，尤其是刺激控制及睡眠限制，以及睡眠卫生教育等也可改善患者的失眠症状。另外，这些手段也可用于治疗苯二氮䓬停药相关的睡眠障碍;研究提示，综合干预的疗效可维持超过1年。

        3. 苯二氮䓬依赖的预防

        苯二氮䓬治疗不应持续2-3个月或更长时间，也应避免显著加量。对于一些患者(尤其是存在睡眠障碍者)而言，相比于连续治疗，间断用药可能更好。谨慎评估及再评估适应证，遵医嘱用药，避免多重处方，及时停止治疗(通常在4-6周之内)，对于预防苯二氮䓬依赖至关重要。

        合并酒药依赖、慢性躯体疾病(尤其是疼痛综合征)、慢性睡眠障碍、人格障碍及心境恶劣者均为苯二氮䓬依赖的高危人群。另外，应避免针对无明确靶症状的老年患者使用苯二氮䓬类药物。

结语

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        苯二氮䓬戒断症状的治疗(Michael Soyka. 2017)

        上图为针对苯二氮䓬停药症状/依赖治疗手段的总结。心理治疗方面，CBT、动机性访谈、提供信息及心理教育的证据较充分;遵循标准治疗方案的患者预后往往良好。与此同时，从医师角度出发，没有必要尝试停用所有患者的苯二氮䓬。对于毫无停药动机或存在严重精神障碍的患者，稳定是第一位的，随后再考虑下一步治疗。考虑到停药过程往往持续数周，可能给医患双方造成痛苦，若患者存在严重的精神病理学症状，可以暂缓停药。

        另外，对于一些长期低剂量使用苯二氮䓬作为助眠药物的老年个体而言，停药可能很困难。如果不可能彻底停药，可以尝试以减量作为“减轻伤害”的策略。

        文献索引：Soyka M. Treatment of Benzodiazepine Dependence. N Engl J Med 2017; 376:1147-1157