作者：安徽省循证医学委员会副主任委员徐维平安徽医科大学第三附属医院药学部李磊

利伐沙班王璇等研究表明利伐沙班用于心房颤动导管消融术后抗凝治疗中体现了优良的安全性，没有出现血栓栓塞事件或者大出血事件，而不明显的出血事件利伐沙班与华法林没有明显的差异，数据上甚至倾向于更少的概率。ROCKETAF临床试验表明，利伐沙班在减低房颤患者血栓栓塞率方面的疗效不劣于华法林，但显著降低颅内出血、致死性出血和关键器官出血事件发生率。

阿加曲班刘峻峰等研究表明，添加阿加曲班治疗缺血性脑卒中，并没有显著增加颅内或颅外出血(镜下血尿、一过性肉眼血尿、牙龈出血和消化道出血)的发生率。

磺达肝癸钠OASIS-5试验发现，磺达肝癸钠作为选择性Xa凝血因子抑制剂，在非ST段抬高性心肌梗死患者中，其减少重大出血事件及改善远期死亡率方面使患者受益更多，出血事件发生率减少近两倍。

从以上证据上来看，新型抗凝药的出血风险控制有着不错的表现，然而这些药物在临床使用并不十分广泛，大规模研究数量有限，特殊人群(如肾功能不全)的研究也更为缺乏，不能盲目的乐观。

口服直接凝血酶抑制剂AZD083

最近一项多中心、随机对照研究旨在评价在AZD0837在预防房颤患者血栓事件方面与华法林的比较，共纳入250例至少有一个或以上卒中危险因素的房颤患者，并随机分为AZD0837治疗组(两种剂量，150mg或350mg，2次/天)和维生素K拮抗剂治疗组。

结果表明，AZD0837两组与维生素K拮抗剂抑制血栓的疗效相近，无主要终点事件(卒中、短暂脑缺血缺氧、脑出血)发生，耐受性好，无肝肾功能异常;但高剂量组发现心脏相关不良事件发生率和总出血发生率较高，所以高剂量的安全性有待重新评估。直接Xa因子抑制剂利伐沙班 利伐沙班已被广泛应用于肺栓塞、房颤卒中预防等血栓相关疾病防治领域，但仍有引起出血并发症的风险。此前ROCKETAF研究分析发现，与华法林相比，新型口服抗凝药物引起消化道出血的发生率甚至更高。

由于该药半衰期较短，大多数经其治疗后出现出血并发症的患者仅需观察及支持、对症治疗，待引起出血的药物作用减弱后出血即可停止;但在某些特殊情况如危及生命的大出血或紧急手术时则需针对性的拮抗剂治疗以便迅速纠正出血倾向。

目前而言，在没有大规模临床研究证据证实的情况下，理论及实验室数据发现应用凝血酶原复合物(PCC)治疗利伐沙班相关的严重出血效果较为理想。

其他新型口服抗凝药

尽管实验室和部分临床研究均支持新型口服抗凝药物的出血风险较传统抗凝药物大大降低，但RE-LY试验显示，达比加群高剂量组较低剂量组出血风险增加了0.4%，AVERROES和ARISTOTLE研究中阿哌沙班的出血事件年发生率则分别达4.5%和2.13%。各地也相继报道新型口服抗凝药相关性出血临床事件，甚至是致死性颅内出血和严重消化道出血。因此，即使风险较低，新型口服抗凝药出现出血后的相应处理策略仍然至关重要。 总之，目前还没有一种抗凝溶栓药物能够在任何情况下就出血方面来说是绝对安全的。

一旦出现新型口服抗凝药物相关性出血，首先必须寻找出血原因，其次是降低抗凝溶栓效应强度。出血的危险性与抗凝溶栓效应的强度密切相关，对持续出血者应尽量将凝血指标[国际标准化比值(INR)、纤维蛋白原(Fg)等]维持在治疗范围的低限，并增加监测次数，根据药物的不同特点进行针对性的干预。

因此，准确评估患者的出血风险，选择合理有效的药物，定期规律的监测，及时快速的处理是在使用抗凝溶栓药物过程中所要遵守的操作规程。另外，临床上还要充分注意一些出凝血功能障碍的患者，包括原发性或继发性原因，具有潜在的出血倾向，必须予以高度警惕。

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