病历一摘要:致弥漫性肺泡出血综合征

        福建医科大学附属第二医院林辉煌 曾奕明 陈晓阳 林玲

        患者女，22岁，因咳嗽4天、咯血3天，于2013年9月4日入院。患者4天前无明显诱因出现阵发性咳嗽，未予诊治;3天前开始于剧烈咳嗽及运动后出现咯血，为痰中带血，色鲜红，每口量约5ml，4~5口/天。

        患者4年前于我院诊断为甲状腺功能亢进症(甲亢)，予甲巯咪唑(5mg，qd)口服。6个月前因药物短缺改为丙硫氧嘧啶(PTU)(50mg，bid)口服。1个月前复查甲状腺功能，促甲状腺激素0.03mU/L(参考值0.55～4.78mU/L)，游离甲状腺素22.1pmol/L(参考值11.5～23.2pmol/L)。

        入院体格检查：体温36.5℃，呼吸20次/分，脉搏82次/分，血压116/75mmHg。眼球突出。气管居中，甲状腺Ⅱ度肿大，质韧，未触及结节和震颤，未闻及杂音。双肺呼吸音粗，可闻及少许中小水泡音，未闻及明显干性音及胸膜摩擦音。余未见异常。

        实验室检查：外周血白细胞计数8.0×109/L，中性粒细胞0.7，血红蛋白129g/L，血小板329×109/L;丙氨酸氨基转移酶34U/L，天冬氨酸氨基转移酶34U/L;动脉血气分析(鼻导管吸氧2L/min)：pH7.41，氧分压70.8mmHg，二氧化碳分压39.9mmHg，乙肝表面抗原阳性;尿便常规、凝血功能及肾功能均未见异常;抗核抗体谱阴性，可提取核抗原多肽抗体谱阳性(斑点型)，滴度1?U100;血培养阴性;(1，3)-β-D-葡聚糖和半乳甘露聚糖抗原阴性。肺功能检查示轻度弥散功能障碍。胸部CT示双肺叶多发斑片状病变。

        诊断诊断：1.双肺多发病变性质待查：肺部感染?过敏性肺炎?自身免疫相关性肺损害?2.甲亢治疗后。

        治疗：予静脉滴注头孢美唑钠2g，bid;盐酸莫西沙星0.4g，qd;卡络磺钠氯化钠100ml，qd;口服PTU50mg，bid;盐酸普萘洛尔10mg，bid;盐酸小檗胺56mg，bid、九维片1片，bid。患者仍反复咯血。

        为进一步明确诊断，9月6日行支气管镜肺泡灌洗液检查，灌洗液呈血性，细胞分类为大量红细胞。胸部X线提示双肺病变较前加重。咯血较前加重，每天咯10余口鲜血，约10毫升/口。诊断：弥漫性肺泡出血综合征(DAHS)。停用头孢美唑钠，调整为亚胺培南西司他丁钠0.5g静脉滴注，q8h，并予甲泼尼龙20mg单次静脉注射。9月12日，抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)检查回报：髓过氧化物酶(MPO)-ANCA阳性，蛋白酶3(PR3)-ANCA阴性。考虑为PTU诱发ANCA相关性血管炎(AAV)致肺泡出血可能性大。停用PTU，改为甲巯咪唑5mg，qd，口服，加用甲泼尼龙40mg，qd，静脉注射。9月17日起患者未再咯血。9月20日复查胸部CT示双肺病变较前明显好转，甲泼尼龙减为20mg，qd。

        9月21日患者出院，甲泼尼龙改为口服并隔周减量，至10月19日停用。随访至2014年9月，患者未再出现咯血，继续口服甲巯咪唑治疗。

        病历二摘要:致肾小球肾炎

        复旦大学附属中山医院纪宗斐 姜林娣

        患者女，23岁，因酱油色尿3天，左下腹持续隐痛伴腰酸1天，于2012年12月4日就诊。

        既往史：患者2009年4月于我院诊断为毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)，予PTU和左甲状腺素钠口服。就诊前PTU剂量为早50mg、晚25mg与早50mg交替服用，左甲状腺素钠为12.5mg，qd。2012年7月与9月于我院门诊检查发现尿潜血，未予重视。

        体格检查未见异常。实验室检查：外周血红细胞计数3.2×1012/L，血红蛋白92g/L，血小板计数173×109/L，白细胞计数5.98×109/L，中性粒细胞0.8;尿素3.7mmol/L，肌酐80μmol/L，尿酸213μmol/L;胞质型和核周型ANCA均为(+)，PR327.9RU/ml(参考值<20.0RU/ml)，MPO>200RU/ml(参考值<20RU/ml);尿蛋白(++)，红细胞(++++/高倍视野)，白细胞(+)，相差显微镜观察示异形红细胞占87%。腹部超声检查：右肾111mm×46mm×47mm，左肾112mm×45mm×49mm，双肾皮质回声稍增高。考虑PTU诱发AAV所致肾小球肾炎，尿路感染。

        停用PTU和左甲状腺素钠，口服左氧氟沙星0.2g，bid。第2天患者出现全身散在红色皮疹，停用左氧氟沙星，改为头孢呋辛0.25g，bid，口服。12月7日，患者皮疹消退，但出现发热，体温38.7℃，伴咽痛、恶心，心率100次/分。停用头孢呋辛，予头孢替安2.0g，bid，静脉滴注;普萘洛尔10mg，tid，口服。为进一步诊治收入院。

        12月8日实验室检查：尿素4.5mmol/L，肌酐96μmol/L，尿酸255μmol/L;三碘甲状腺原氨酸2.3pmol/L，游离甲状腺素16.9pmol/L，超敏促甲状腺素0.45μU/L;超敏C反应蛋白103.1mg/L(参考值<3.0mg/L)，巨细胞病毒IgM(+)，IgG(-);尿蛋白(+)，红细胞(++++)，白细胞(+++)，24h尿蛋白定量680mg。胸部CT示双下肺散在磨玻璃样渗出影，右下肺少许浸润影。

        予更昔洛韦0.25g，q12h，静脉滴注。继续抗感染及控制心率。12月12日在B超引导下行肾穿刺活检术，18日病理报告：所见31个肾小球中，10个球内可见大细胞纤维性新月体，3～4个球内可见袢坏死，余肾小球毛细血管袢开放尚可。肾固有细胞80～100个/球，系膜基质轻度增多，系膜细胞轻度增生，部分球壁层上皮细胞增生与囊壁有黏连;肾小管间质病变中度，片状小管萎缩，部分小管上皮细胞刷状缘脱落，脏层上皮细胞扁平，部分管腔见红细胞管型、炎细胞管型、少量蛋白管型，中等量炎症细胞浸润，灶性聚集成团，以单个核细胞为主;部分血管周围可见炎细胞浸润;免疫荧光检查示肾小球和肾小管上皮细胞IgA阳性。组织病理学检查支持AAV致肾小球肾炎诊断。

        12月19日，患者仍有发热，考虑合并感染，为防止肾脏病变加重，予甲泼尼龙静脉滴注(480mg×3d，360mg×3d，160mg×3d)，并予抑酸、补钙治疗。当日患者体温恢复正常。12月28日停用甲泼尼龙，改为泼尼松60mg，qd，口服，加用吗替麦考酚酯500mg，bid，口服，患者于当日出院。

        出院后泼尼松逐渐减量。2013年7月，患者门诊复查，尿常规指标未见异常;血清核周型ANCA(+)，胞质型ANCA(-)，MPO>200RU/ml，PR32.0RU/ml。泼尼松减至10mg，qd，吗替麦考酚酯剂量不变。2014年11月复查，核周型ANCA(+)，胞质型ANCA(-)，MPO143RU/ml，PR32.0RU/ml，尿常规正常。泼尼松减量至7.5mg，qd，吗替麦考酚酯减量至250mg，bid。内分泌科随访2年，患者甲状腺功能正常，未再服用抗甲状腺药物。

        病例一讨论

        AAV是一组以全身多脏器受累为特点的自身免疫性疾病，多为原发性，部分病例可因应用某种药物诱发。国外报道应用PTU的患者AAV发生率为(0.47~0.71)/10000，呈非剂量依赖性。文献报道PTU所致AAV以中青年女性多见，可能缘于甲亢好发于此人群，服用PTU至出现血管炎的时间为2周~10年。本例患者即为年轻女性，在服用PTU6个月后出现临床症状。

        PTU致AAV的发病机制尚不明确，可能是多因素参与的结果。有学者认为在PTU使用过程中，中性粒细胞由于感染等因素活化而脱颗粒，引起MPO释放，将PTU转化为有活性的中间代谢产物，活化T淋巴细胞并进一步激活B淋巴细胞，产生ANCA从而介导对血管的免疫损害。也有学者认为PTU聚集在中性粒细胞中并与MPO结合，进而改变MPO的分子结构，使得某些敏感个体产生抗体，导致血管炎的发生。但是部分患者ANCA阳性，却并未出现血管炎的临床表现，提示可能还存在其他致病因素。

        PTU所致AAV可出现多种免疫学指标异常，ANCA阳性是最具特征性的改变，多数病例表现为MPO-ANCA阳性，少数为PR3-ANCA阳性。PTU所致AAV为多系统损害，可表现为心包炎以及肾脏或肺部受累，肺部受累时出现的弥漫性肺泡出血可危及患者生命。

        患者一旦诊断为PTU所致AAV，首先应立即停用PTU，进而根据临床症状、脏器受累情况决定是否使用糖皮质激素、免疫抑制剂或行血浆置换治疗，一般治疗1~4周症状即可得到缓解。

        与原发性ANCA血管炎不同的是，PTU所致血管炎并不需要激素维持治疗且预后较好。高(Gao)等对18例PTU所致AAV患者采取停药及免疫抑制剂治疗，55个月的随访中无1例复发。本例患者在停用PTU并给予糖皮质激素5天后咯血停止，8天后胸部CT示肺部病变改善。随访1年未再咯血。

        病例二讨论

        有文献报道，PTU诱发AAV的10例患者均出现肾损害表现。与原发性AAV相比，PTU诱发AAV患者肾脏病理损害较轻，新月体形成与肾小球毛细血管袢坏死、间质纤维化、小动脉纤维素样坏死和炎症细胞浸润的发生率明显较低。原发性AAV的肾脏病理特点为寡免疫复合物性新月体肾炎，但PTU诱发AAV中有相当一部分患者为免疫复合物型肾小球肾炎，免疫复合物型肾小球肾炎与寡免疫复合物性肾小球肾炎分别占41.7%和58.3%。

        接受PTU治疗的患者，需监测ANCA水平，密切关注有无血管炎表现。早期诊断、及时停用PTU并给予个体化合理治疗，是改善患者预后的关键。

        对于有严重脏器受损或处于疾病活动期的患者，还需使用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。出现急性肾衰竭和弥漫性肺泡出血的危重患者可使用大剂量甲泼尼龙冲击治疗及血浆置换。临床用药栏目与《药物不良反应杂志》合作第47期

        每月刊登，敬请关注

        (本版文章全文详见《药物不良反应杂志》

        2015年第2期)