图1患者术后第7天双下肢照片，示左足青紫(A)、左下肢青紫且较右下肢明显肿胀(B)

        图2患者术后第7天床边下肢血管超声检查图像，示左股静脉、左股动脉血栓形成。A示左股静脉内低回声(白色箭头);B示左股静脉内血流信号消失(白色箭头)，左股动脉远段血流信号消失管腔内低回声充填(黄色箭头);C示血流频谱近端呈高阻型;D示血流频谱远端呈低搏动频谱

        病历摘要

        患者男性，73岁，因间歇性跛行1年，左下肢疼痛7天，于2013年4月26日入院。

        现病史 患者1年前无明显诱因出现行走后双下肢酸痛，停止行走后疼痛缓解，以左下肢为著，未特殊治疗。近1周出现左下肢疼痛、发凉，无麻木和肢体活动障碍，就诊于我院门诊，下肢动脉超声提示“左股浅动脉闭塞”，遂收入院。

        既往史 患者既往有陈旧性心肌梗死、陈旧性脑梗死、188bet在线平台网址 、高血压等病史。口服降糖、降压药物，血糖、血压控制良好，否认食物、药物过敏史。

        体格检查 体温36.4℃，脉搏78次/分，呼吸20次/分，血压120/80mmHg。双股动脉、右足背及胫后动脉搏动可触及，左足背及胫后动脉搏动消失，左足皮温略低，踝肱指数(ABI)左0.42，右1.04。其他无异常。

        实验室检查 外周血白细胞计数(WBC)4.8×109/L，红细胞计数4.97×109/L，血红蛋白(Hb)147g/L，血小板计数(PLT)114×109/L;肌酐100μmol/L，尿素氮7.4mmol/L，活化部分凝血活酶时间(APTT)37.0s。

        入院诊断 下肢动脉硬化性闭塞症。

        治疗经过 给予前列地尔扩血管以及控制血糖、血压等治疗。5月4日下肢动脉造影示左髂动脉狭窄、左股浅动脉闭塞，同期行“左髂动脉支架置入术+左股浅动脉再通术”，术中静脉推注普通肝素4000U，术后左足背动脉搏动可触及。术后当天患者诉腰部剧痛，床边超声检查提示“左肾周血肿”。实验室检查示Hb76g/L，PLT113×109/L，肌酐247μmol/L，尿素氮10.6mmol/L。以急性肾功能不全、急性心功能不全转入重症监护病房(ICU)。术后第2天停止静脉泵入肝素，行左股静脉置管(透析导管)和右颈内静脉置管(双腔普通导管)，给予无肝素床边肾替代治疗(血液滤过前用肝素盐水预冲管道，血液滤过间期用肝素封深静脉导管)，当日PLT为93×109/L。术后第3天PLT降至73×109/L，第5天升至128×109/L，此时Hb96g/L，纤维蛋白原(Fib)7.36g/L，APTT35.0s，考虑与肾周血肿相关，未予特殊处理。体格检查发现患者左下肢皮温低，足背动脉搏动消失，给予肝素500~625U/h持续静脉泵入。术后第5～6天肉眼可见股静脉透析导管内反复的血栓形成。术后第7天患者PLT骤降至16×109/L，左下肢缺血加重，膝关节水平以远皮肤发绀，足底颜色青紫(图1)，考虑肝素诱导的血小板减少并血栓形成(HITT)，立即停用所有肝素，改为阿加曲班0.5~1.0μg/kg?min静脉泵入，监测APTT在46~65s之间。床边肾替代治疗改为盐水冲洗、封管。当日床边血管超声检查提示左股静脉、右颈内静脉置管处血栓形成，左股浅动脉血栓形成(图2)。抗肝素血小板因子4复合物抗体阳性(OD值0.62，正常参考值<0.4)。术后第9天患者PLT降至8×109/L，予以输注血小板2个治疗量(2U)。术后第12天，患者PLT升至121×109/L，但终因难以纠正的多脏器衰竭死亡。

        病例讨论

        肝素诱导的血小板减少症(HIT)是一类抗体介导的药物不良反应，其发生与患者接触肝素剂量无关，可能导致严重的血栓栓塞并发症，包括肺栓塞、肢体缺血、急性心肌梗死和脑卒中等。外科手术后接受普通肝素治疗的患者HIT发生率为1%~5%;在ICU，接受肝素治疗的患者HIT发生率约为4%。大约5%~10%的HIT患者最终死亡，而在ICU，HIT患者的死亡率可高达33.3%。典型的HIT表现为在接受肝素治疗的5~14天出现血小板减少，在停用肝素后血小板计数能够恢复正常，伴有血栓形成者称为HITT。目前认为HIT是由于机体产生了抗肝素血小板因子4复合物抗体而引起血小板聚集消耗，从而表现为血小板减少和(或)血栓形成。

        本例患者行“左髂动脉支架置入术+左股浅动脉再通术”当天因急性左肾周血肿导致急性肾功能不全继发急性心功能不全入ICU，术后第3天PLT由术前的114×109/L降至73×109/L。根据洛(Lo)等提出的改良4Ts评分系统，此时患者4Ts评分为2分(接触肝素时间<4天，PLT较基础值下降36%，无血栓形成，存在导致PLT下降的原因――肾周血肿);术后第5天患者PLT回升至128×109/L，无持续出血迹象，但出现反复的股静脉透析导管内血栓形成，4Ts评分为6分(接触肝素5天，有新发血栓形成，无其他致PLT下降的原因)。术后第7天血小板骤降至16×109/L(降幅>50%)，考虑为HITT(4Ts评分8分)。

        血小板减少虽然是诊断HIT或HITT的重要标准，但有高达33%的HIT或HITT患者血栓形成出现在血小板减少前1~2天。因此，接受肝素治疗的患者PLT在正常范围，但出现难以解释的高凝状态或易栓倾向，特别是出现在接触肝素4~14天，应考虑到HIT或HITT的可能性，尽早停用肝素。4Ts评分系统有助于除外HIT或HITT(≤3分，HIT可能性小)，对于4Ts评分>3分的患者可进行抗肝素血小板因子4复合物抗体检测，以明确是否存在HIT或HITT。

        一旦诊断HIT，应立即停止一切肝素治疗(包括普通肝素及低分子肝素)，并给予非肝素替代抗凝。本例患者给予阿加曲班静脉泵入替代抗凝，停用肝素后PLT有所恢复(8×109/L升至17×109/L)，并在输注机采血小板后上升，但终因难以纠正的多脏器衰竭死亡。

        在重症监护病房，几乎每位患者都会静脉接触肝素，且危重患者病情复杂，导致血小板下降的原因众多，4Ts评分系统有助于HIT的早期识别。危重患者接受肝素治疗若出现难以解释的易栓倾向，即使当时血小板没有降低，亦应考虑到HIT的可能，进行及时的非肝素替代治疗。

        临床用药栏目与《药物不良反应杂志》合作第48期

        每月刊登，敬请关注

        (本版文章全文详见《药物不良反应杂志》2015年第2期)