经治复发患者的拉米夫定优化治疗

　　经治患者是指曾经核苷（酸）类似物治疗持续3个月以上，且已停药至少1个月的患者。根据患者是否按我国指南确定标准停药可分为经治正规停药患者和经治非正规停药患者，后者的停药原因包括因疗效不明（或无效）、未达停药标准或疗程不够、治疗失败或耐药等。

　　停药复发是指停药后患者血清HBV DNA 再次检出或反跳，可伴有ALT 升高。2010年拉米夫定优化治疗临床应用新视点研讨会会议纪要建议，对于拉米夫定正规治疗达到停药指征而停药后复发的患者，仍可考虑给予拉米夫定再次治疗。但对于非正规停药的经治患者未作明确界定，也未提出明确处理意见。 本次会议经充分讨论达成的共识如下：

　　① 对于拉米夫定经治正规停药、但停药后复发的患者，如血清HBV DNA＜1.0×10^7 IU/ml，可选用拉米夫定再治疗，并在治疗过程中进行优化。如拉米夫定治疗24周仍应答不佳，即血清HBV DNA≥500 IU/ml，应实施拉米夫定和阿德福韦酯优化联合治疗。也可适当提前，如再治疗12周时实施优化联合治疗。

　　② 对于拉米夫定经治正规停药、但停药后复发患者，如血清HBV DNA≥1.0×10^7 IU/ml，建议拉米夫定联合阿德福韦酯治疗。

　　③ 对于拉米夫定经治非正规停药、停药后复发患者，如有抗病毒治疗指征，建议拉米夫定联合阿德福韦酯治疗。不推荐拉米夫定经治非正规停药患者改用恩替卡韦治疗。因有证据显示，拉米夫定经治或发生耐药的患者，改用恩替卡韦治疗后的远期耐药均明显增高。

　　代偿性乙型肝炎肝硬化患者的拉米夫定优化治疗

　　2012年拉米夫定优化治疗临床应用新视点研讨会纪要指出，代偿性乙型肝炎肝硬化患者选择拉米夫定治疗时，关于治疗指征、治疗终点、优化治疗方案和治疗CHB 基本一致。同年我国发布的指南则提出代偿性乙型肝炎肝硬化的治疗指征是：HBeAg阳性患者为HBV DNA≥1.0×10^4 copies/ml，HBeAg 阴性患者为HBV DNA≥1.0×10^3 copies/ml，ALT正常或升高。并指出治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿、肝细胞癌发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗。

　　此次专家会议经多次讨论形成的共识是：对于有抗病毒治疗指征的代偿性乙型肝炎肝硬化患者，如血清HBV DNA＜1.0×10^5 IU/ml，可先选拉米夫定治疗，并在治疗过程中进行优化；如血清HBV DNA≥1.0×10^5 IU/ml，可考虑选用拉米夫定和阿德福韦酯起始联合治疗，见图2。

　　图2 代偿性乙型肝炎肝硬化患者的拉米夫定优化治疗示意图

　　对于拉米夫定经治的代偿性肝硬化患者，可考虑直接选择与阿德福韦酯联合治疗，也可根据具体情况选用其他抗病毒作用较强或耐药发生率较低的药物。

　　失代偿性乙型肝炎肝硬化患者的拉米夫定优化治疗

　　2009年美国肝病学会的慢性乙型肝炎临床指南指出，对于失代偿性肝硬化患者在初始治疗时可选用拉米夫定联合阿德福韦酯治疗，以快速抑制病毒、减少耐药风险。 2010 年我国拉米夫定优化治疗临床应用新视点研讨会会议纪要中指出，对于失代偿性肝硬化患者，可考虑采取拉米夫定与阿德福韦酯初始联合治疗的方案。但是，对于病毒载量较低的患者，如HBV DNA ≤1×10^4 copies/ml，也可采用拉米夫定优化治疗方案。

　　2010年我国指南提出对于失代偿性肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT 或天冬氨酸氨基转移酶（AST）是否正常，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类药物，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类药物。 本次会议经充分讨论达成的共识是：

　　① 对于失代偿性乙型肝炎肝硬化患者，可考虑采取拉米夫定与阿德福韦酯初始联合治疗方案；

　　② 对于一过性出现肝功能失代偿、病毒载量较低（血清HBV DNA＜1×10^4 copies/ml）的患者，也可采用拉米夫定优化治疗方案，并密切随访，如治疗后12周血清HBV DNA≥500 IU/ml，应及时采用拉米夫定与阿德福韦酯的优化联合治疗；

　　③ 对于失代偿性乙型肝炎肝硬化患者，也可根据具体情况选用其他抗病毒作用较强或耐药发生率较低的药物治疗。

　　联合治疗患者的优化治疗 优化治疗的原则也适用于联合治疗患者。优化联合、挽救联合和起始联合治疗均有部分患者可取得完全病毒学应答，甚至血清学应答，这些患者应按原联合治疗方案继续治疗。有部分联合治疗患者在联合治疗一段时间后仍不能取得完全病毒学应答。 对于拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗24周，患者血清HBV DNA仍≥500 IU/ml，特别是伴有ALT仍异常的患者可考虑进一步优化治疗，如改为拉米夫定与替诺福韦酯联合治疗，在无条件得到替诺福韦酯时，也可考虑改为替比夫定或恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗。

　　联合治疗患者的治疗终点和停药策略

　　无论是起始联合还是优化联合或挽救联合治疗患者，自联合治疗开始起算，达到指南中确定的治疗终点，即HBeAg阳性患者发生血清学转换后至少1年，或HBeAg阴性患者HBV DNA阴转后至少1.5年，并经一定时间延长巩固治疗后，根据患者意愿可考虑停药观察。

　　对于优化联合或挽救联合治疗患者应分两步停药，即“先用先停”原则。如先拉米夫定单药治疗后联合阿德福韦酯治疗患者，可先停拉米夫定，阿德福韦酯继续治疗6个月，期间至少复查2次，仍维持应答者再停用阿德福韦酯。对于起始联合治疗患者，则不需分两步停药，即“同用同停”原则。 所有患者在停药后均应密切观察，前4个月每月1次监测，以后每2至3个月1 次监测。随访中发现复发患者，应按核苷（酸）类似物经治正规停药复发患者进行再治疗。