病历摘要

        患者男，79岁，因“咳嗽、咳痰伴气促加重3天”，于2013年5月3日入院。

        患者咳嗽、咳痰伴气促反复发作30余年，3天前无明显诱因症状加重，就诊于我院门诊。血常规检查示白细胞计数15.4×109/L、中性粒细胞0.93、超敏C反应蛋白(hs-CRP)>200mg/L，诊断为“慢性阻塞性肺疾病急性加重”，予头孢哌酮钠舒巴坦钠(1.5g，2次/天静脉滴注)、左氧氟沙星(0.5g，1次/天静脉滴注)、氨溴索(45mg，2次/天静脉注射)和多索茶碱(0.2g，2次/天静脉泵入)等药物治疗，症状未见明显好转，遂入院治疗。

        既往史高血压病史多年，平时服用缬沙坦胶囊，血压控制可;脑卒中病史5年，规律服用阿司匹林，无脑卒中后遗症状;肾功能不全病史1年余，未接受正规治疗。否认药物、食物过敏史及精神疾病史。

        入院体格检查体温36.9℃，脉搏77次/分，呼吸20次/分，血压125/75mmHg。桶状胸，呼吸运动急促，呼吸音粗，两肺闻及湿音。余未见异常。

        实验室检查外周血白细胞计数16.4×109/L，中性粒细胞0.85，hs-CRP>200mg/L，红细胞沉降率103mm/h;白蛋白21g/L，尿素26.1mmol/L，肌酐385μmol/L;电解质正常。

        胸部CT左肺间质性炎症、胸腔积液。

        入院诊断慢性阻塞性肺疾病急性加重，左侧胸腔积液，肾功能不全。

        治疗入院后给予氨溴索45mg，2次/天静脉注射;左氧氟沙星0.5g，1次/天静脉滴注;头孢哌酮钠舒巴坦钠1.5g，2次/天静脉滴注;20%人血白蛋白10.0g，1次/天静脉滴注;多索茶碱0.2g，2次/天静脉泵入;复方α-酮酸2.52g，3次/天口服。

        第6天，停用20%人血白蛋白。

        第7天，停用左氧氟沙星，继续应用头孢哌酮钠舒巴坦钠。

        第13天，患者症状进一步好转，停用氨溴索、多索茶碱，继续应用头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染和复方α-酮酸片。

        第16天上午，刚输注完头孢哌酮钠舒巴坦钠，患者突发意识丧失，四肢抽搐，牙关紧闭，双眼上翻，大汗淋漓。实验室检查：外周血白细胞计数13.4×109/L，中性粒细胞0.81，血红蛋白89g/L，白蛋白25.15g/L，谷氨酰转肽酶129U/L，尿素23.6mmol/L，肌酐387μmol/L，钾4.4mmol/L，钠142mmol/L，钙1.89mmol/L。颅脑CT示两侧基底节、放射冠、半卵圆中心多发脑梗死、软化灶，老年性脑改变。急请神经内科医师会诊，诊断为继发性癫痫。予甲泼尼龙40mg静脉注射，约1min后患者意识转清，四肢抽搐缓解。心电监护示：心率107～115次分，窦性心律，血氧饱和度0.97。随后静脉注射丙戊酸钠400mg，并以同样剂量加入生理盐水中静脉泵入，泵速30mg/h。次日下午，头孢哌酮钠舒巴坦钠静脉滴注结束后2h左右，患者再发抽搐，牙关紧闭，双眼上翻，立即静脉注射地西泮5mg，并将丙戊酸钠调为80mg/h静脉泵入。约2min后，患者症状缓解。考虑患者癫痫发作可能与头孢哌酮钠舒巴坦钠有关，遂停用。

        第18天，患者无明显抽搐，无口眼歪斜。给予丙戊酸钠400mg，1次/天静脉泵入，丙戊酸钠0.5g，2次/天口服。此后，患者未再出现明显四肢抽搐等癫痫症状。

        患者于5月31日出院，出院时有少量白痰，活动后稍气急，无发热，无四肢抽搐，无口眼歪斜，无头晕心悸等不适。医嘱回家继续丙戊酸钠片0.5g，2次/天口服。

        2周后随访，患者未再有癫痫发作。

        讨论

        本例患者为老年男性，有脑卒中病史5年，规律服用阿司匹林，症状稳定，未出现过癫痫发作症状。入院前3天开始应用头孢哌酮钠舒巴坦钠和左氧氟沙星，入院后继续应用，左氧氟沙星在入院后第7天停用，氨溴索和多索茶碱在入院后第13天停用，入院后第16、17天应用头孢哌酮钠舒巴坦钠后均出现癫痫发作，其他药物继续应用，停用头孢哌酮钠舒巴坦钠后未再出现癫痫发作，故考虑患者的癫痫发作为头孢哌酮钠舒巴坦钠所致。

        头孢哌酮钠舒巴坦钠为第三代头孢菌素和β内酰胺酶抑制剂的复方制剂，可透过血脑屏障引起中枢神经系统不良反应。肾功能不全患者头孢哌酮钠和舒巴坦钠的半衰期均出现延长，后者延长更明显。老年肾功能不全患者药物清除排泄慢，易导致药物在体内蓄积，造成血液中药物浓度过高，透过血脑屏障的药物也会增多。本例患者住院过程中一直存在较低的白蛋白水平，药物的蛋白结合率低，游离的药物浓度增加，是药物易透过血脑屏障的另一因素。头孢哌酮钠舒巴坦钠引起的神经系统不良反应，主要表现有头晕、头痛、共济失调、意识改变、精神混乱、烦躁、抽搐等。β内酰胺类抗生素引起神经毒性的机制尚不明确，可能与其引起神经末梢释放兴奋性递质增多，拮抗γ-氨基丁酸有关。有学者推测进入脑脊液的药物与蛋白结合，逐渐蓄积，可直接刺激大脑皮层，导致癫痫发作。

        本例提示肾功能不全的老年患者使用头孢哌酮钠舒巴坦钠应严格控制给药剂量和给药间隔时间及总治疗剂量。对于入院时即存在低蛋白血症的患者，应及时纠正。应监测患者血清肌酐水平，根据血清肌酐清除率，及时调整药物剂量或给药间隔时间，并密切关注临床症状。本例患者的肌酐清除率为11.4ml/min，头孢哌酮钠舒巴坦钠用法用量符合药品说明书要求，但该患者入院前后共使用头孢哌酮钠舒巴坦钠19天，可能是导致癫痫发作的主要原因。

        本例提示，老年肾功能不全，尤其有脑疾病史患者，即使常规剂量给药，亦应避免长期应用，严格掌控使用疗程。一旦出现神经损害，应立即停药并进行抗癫痫治疗。

       【 临床用药栏目与《药物不良反应杂志》合作第45期】