病历摘要

        患者男，53岁，因“检测西罗莫司血药浓度”，于2011年12月1日就诊于苏州大学附属第一医院。

        2004年9月，患者因肾衰竭于在外院行肾移植术，术后规律服用环孢素、吗替麦考酚酯、泼尼松(具体用量不详)。

        2011年5月，患者因升结肠癌伴梗阻在外院行右半结肠癌根治术，术后继续联用上述3种药物抗排异治疗。因药品说明书明确指出环孢素可能增加肿瘤新生和复发风险，遂于11月16日停用环孢素，改为口服西罗莫司(2mg，1次/天)、吗替麦考酚酯(0.5g，2次/天)和泼尼松(5mg，1次/天)。因西罗莫司血药浓度需要常规监测，遂于12月1日来苏州大学附属第一医院行首次血药浓度检查。当日，西罗莫司血药浓度为12.65ng/ml(目前推荐参考范围6.00～10.00ng/ml)，患者自行将西罗莫司减量至1.5mg，1次/天，应用4天;吗替麦考酚酯和泼尼松继续按上述剂量使用。

        12月2日，患者于外院行血生化检查，结果示丙氨酸氨基转移酶(ALT)36U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)20U/L，CREA116μmol/L，BUN4.6mmol/L。

        12月5日，患者就诊于苏州大学附属第一医院就西罗莫司给药方案进行咨询，医嘱将西罗莫司调整为1mg，1次/天，吗替麦考酚酯和泼尼松继续使用。

        12月6日，患者开始按照医嘱用药。

        12月12日，患者因“嘴唇脓疱”就诊于社区医院，医嘱加用克拉霉素(0.25g，2次/天)口服。

        12月15日，患者于苏州大学附属第一医院检测西罗莫司血药浓度，结果>30.00ng/ml，遂咨询门诊药师，药师考虑克拉霉素导致西罗莫司血药浓度升高可能性大，虽并未出现不良反应，但仍建议停用克拉霉素，并监测西罗莫司血药浓度。患者于当天停用克拉霉素，西罗莫司、吗替麦考酚酯和泼尼松继续按前述剂量口服。其后多次检测西罗莫司血药浓度，结果分别为9.82ng/ml(12月22日)、7.82ng/ml(2012年1月5日)、8.96ng/ml(2月16日)、8.97ng/ml(4月19日)、8.78ng/ml(9月13日)。

        2月17日，外院血生化检查示，ALT33U/L，AST18U/L，CREA120μmol/L，BUN4.3mmol/L。

         讨论

        本例患者在联用西罗莫司、吗替麦考酚酯和泼尼松的情况下，服用克拉霉素3天后发现西罗莫司血药浓度异常升高，停用克拉霉素并维持其他3种药物原剂量口服，西罗莫司血药浓度恢复至正常水平。林(Lam)等的研究显示，泼尼松对西罗莫司的药代动力学无明显影响。克拉维特(Klawitter)等则报告，吗替麦考酚酯20mg/(kg?d)与西罗莫司1mg/(kg?d)联合使用28天可使大鼠西罗莫司血药浓度显著升高。然而，患者应用克拉霉素前已联用泼尼松、吗替麦考酚酯和西罗莫司近1个月，3种药物在体内的药代动力学相互影响已达平衡;停用克拉霉素，继续原剂量使用3种药物，西罗莫司血药浓度长期维持稳定(7.82～9.82ng/ml)。根据纳兰霍(Naranjo)计分推算法，判定西罗莫司血药浓度升高与克拉霉素的因果关系属于“很可能”。该患者联合使用克拉霉素后西罗莫司血药浓度较停用克拉霉素后血药浓度升高超过2倍。

        西罗莫司为大环内酯抗生素类免疫抑制剂，主要用于治疗肾移植术后排异反应。西罗莫司是细胞色素P450(CYP)3A4、CYP3A5和P-糖蛋白底物，CYP3A4抑制剂如大环内酯类抗菌和唑类抗真菌药物等可减少西罗莫司代谢，导致其血药浓度升高;而CYP3A4诱导剂如利福平等可增加西罗莫司代谢，导致其血药浓度降低。克拉霉素为大环内酯类抗菌药物，可抑制CYP3A4和P-糖蛋白，能力虽较红霉素弱但强于阿奇霉素。因此，西罗莫司和克拉霉素在药代动力学上存在相互作用。卡波恩(Capone)等报告1例54岁女性肾移植术后患者应用西罗莫司2mg/d，并因肺炎加用克拉霉素(0.25g，2次/天)，联用7天，随后西罗莫司血药浓度自6.2ng/ml升至52.2ng/ml，同时伴有肾功能损害，但无肝功能损害和其他不适症状;停用克拉霉素8天，西罗莫司血药浓度降至4.9ng/ml，肾功能逐渐恢复。

        由此提示，给予正在应用西罗莫司者抗菌药物治疗时，应选用对西罗莫司血药浓度影响小的药物。尽量避免联用西罗莫司和克拉霉素;如必须联合应用该两药，建议将西罗莫司至少减量50%;同时，加强西罗莫司血药浓度监测。