生物类似药的研发和审批：多方利益之博弈

近年来，生物制品在医药市场所占份额越来越大。2012-2013 年全球排在前10位畅销药中有7个为生物制品。这一巨大的“蛋糕”无疑令人“眼馋”。2012-2019年期间有多个畅销的生物制品即将专利到期，吸引众多药企投入到专利到期产品的仿制药研发中。

然而，这块“蛋糕”并不那么容易吃到。由于生物技术产品多为蛋白质或多肽物质，分子量大，结构复杂，生产过程中可变性非常大，对产品质量影响大等特点，用现有手段难以全面检测其物理及化学特性（如氨基酸序列、糖基化程度、免疫原性等），也就是说，通过现有手段难以完全确证生物技术产品与天然产物之间，以及已上市生物制品与仿制生物制品之间的一致性，这也就是我们常说的生物制品没有“仿制药”的理由。生物制品也不可能象化学药一样通过简单的以药代为主要手段的生物等效性（bioequivalence）研究就可支持批准上市。人们逐渐认识到生物技术产品要做到“一致性”并不容易，因此提出了“ 生物类似药（biosimilarproduct）”概念，并为各国管理部门所接受。

生物类似药需要充分证明自身与原研药物的高度相似性，要证明任何可能的、与原研药物理化性质上的差异不会导致生物学或临床效应的不同。但证明“ 相似性”同样不容易。原研产品和仿制产品从药学、非临床、临床一一比对过来，需要投入的时间和金钱并不比一个创新产品少，而且各国管理部门标准也并不十分清晰和统一。

在生物类似药的审批上走得最快的是欧洲。欧盟药品管理当局自2005 年先后发布了13 个指导性文件，并有包括生长激素、红细胞生成素、中性粒细胞集落刺激因子、单抗等4种类型21个产品获批。亚洲国家日本、韩国等也相继有指南出台和产品上市。总是处于世界领先地位的美国却走得非常谨慎，2012 年才发布了首个指南，2015 年才批准了首个产品。由此可见，生物类似药的研发和审批不仅仅是科学的问题，更是多方利益博弈的结果。

对于原研药企来讲，专利到期将是个巨大的打击。因此必然强调生物制品的不可仿制性，原研产品与仿制产品质量的不可比拟性，呼吁管理部门提高技术门槛，从而延迟仿制产品上市。

从仿制厂家来讲，如果生物类似药的研发成本与创新药无异，那不如去开发创新药。当前各国指南都提出了临床前充分比对研究的要求，而适当降低对临床研究的要求。在对一些主要适应证进行充分的比较研究后，可外推至所有适应证，这使得仿制厂家也可能有利可图。

对于管理部门，有责任确保药品质量、安全性和疗效，但药物可获得性、可承担性也很重要。据统计，2013 年销售排名前10 位的产品有7个是生物制品，其中6个生物制品消耗了美国国家老年人医疗保险制度（medicare）医保支出的43%。原研药价格太高，老百姓用不起，如果由政府买单，则来自卫生保健系统过高的费用也会使政府不堪重负，必然会促使管理部门思考监管政策。缩短研发周期有可能降低产品上市成本，避免不必要的涉及动物和人的研究。因此，在生物类似药审批中，正确平衡质量、安全性和疗效要求是对监督管理者的挑战。

由于临床的迫切需求，中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）也在2014年快马加鞭地展开了生物类似药指南的起草工作，并于2015年3月颁布。尽管仍有不足，但不管怎样，全球有关生物类似药的研究不断在深入，经验在逐步积累，认识也在逐步清晰。未来，生物类似药扎堆开发导致的市场竞争可能是国内生物制药企业最需要担心的问题之一。