针对两大病因选择188bet在线平台网址 联合用药方案

　　2011年，美国的科基（Corkey)教授提出，高胰岛素血症可能是引起胰岛素抵抗和188bet在线平台网址 的原因，而非结果。然而，以德弗龙佐（DeFronzo）教授为代表的传统观念则认为，在188bet在线平台网址 进程中，种种因素首先引起胰岛素抵抗，从而引起胰岛素过度分泌，诱发高胰岛素血症，导致胰岛β细胞功能受损，进而引起2型188bet在线平台网址 （T2DM）。

　　尽管学术领域存在不同观点之间的争鸣，但美国Pima印第安人研究已表明，无论胰岛素抵抗与高胰岛素血症谁为因果，胰岛素抵抗早在188bet在线平台网址 发生前已经存在，早相胰岛素分泌缺陷才是188bet在线平台网址 发生的决定性因素。总之，胰岛素抵抗与β细胞功能受损，特别是早相分泌缺陷均为188bet在线平台网址 的病因和病理生理缺陷。

　　鉴于此，T2DM治疗方案的选择应基于已知病因，纠正病理生理缺陷，才能更有效地降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平。

　　美国188bet在线平台网址 学会（ADA）与欧洲188bet在线平台网址 研究学会（EASD）专家共识也指出，绝大多数患者最终均需要接受联合治疗，不同机制的药物联用才能使患者获得最大益处。基于188bet在线平台网址 “胰岛素抵抗和早相分泌缺失”两大病理生理缺陷，临床可应用增加胰岛素敏感性的药物改善胰岛素抵抗，同时使用重塑早相分泌的药物改善早相缺失，这两种药物机制互补。而且就疗效而言，增加胰岛素敏感性的药物主要以降低空腹血糖为主，重塑早相分泌缺失的药物主要以降低餐后血糖为主，强强联合，可达到疗效互补，能获得最佳的HbA1c降低效果，进而减少微血管和大血管病变的发病率。

　　瑞格列奈联合二甲双胍方案机制疗效互补

　　二甲双胍能有效增加胰岛素敏感性并降低空腹血糖，为指南推荐的首选药物。与格列吡嗪、格列本脲等传统磺脲类胰岛素促泌剂相比，瑞格列奈可改善胰岛素早相分泌（图），机制上与二甲双胍互补。此外，瑞格列奈以降低餐后血糖为主，疗效上也与二甲双胍互补。

　　一项研究显示，瑞格列奈降低HbA1c的效果与磺脲类及二甲双胍相当，显著优于阿卡波糖、那格列奈和噻唑烷二酮（TZD）类药物（Sheehan, et al. Clin Med Res 2003，1: 189）。共纳入5000余例患者、33项研究的一项荟萃分析亦支持上述结论（Muthusamy，et al. Diabetes 2010, Suppl. P711）。

　　可见，瑞格列奈降糖效果显著，与二甲双胍的联合使用为强强联合。而且，瑞格列奈安全性良好，纳入4项双盲对照研究的荟萃分析（Nattrass，et al. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000，24 Suppl 3:S21）显示，瑞格列奈组和磺脲类药物组患者严重低血糖发生率分别为1.31%、3.27%，前者较后者减少约60%。

　　研究显示瑞格列奈联合二甲双胍降糖效果显著 瑞格列奈联合二甲双胍用于未经治疗患者的疗效

　　一项中国研究（Ning，et al. Expert Opin Pharmacother 2011, 12 : 2791）纳入433例未经药物治疗的T2DM患者，受试者有胰岛素分泌不足和餐后血糖升高，但胰岛β细胞功能相对较好。结果显示，瑞格列奈单药治疗可良好控制血糖，联合二甲双胍则可进一步增加HbA1c及空腹、餐后血糖降幅。根据中华188bet在线平台网址 学会标准（HbA1c<7.0%）和美国临床内分泌医师学会（AACE）标准（HbA1c<6.5%），两组患者HbA1c达标率分别为70%和47%，联合二甲双胍组达标率高于单药治疗组。单药或联合治疗均可使HbA1c降幅最大可达4%以上，均无重度低血糖事件发生，两组患者体重增加均不明显，且无显著性差异。

　　二甲双胍单药失效加用瑞格列奈的疗效

　　另一项随机双盲试验（Moses RG, et al. Diabetes Care 1999，22:119）结果显示，二甲双胍与瑞格列奈单药治疗组患者HbA1c水平分别由8.6%降至8.3%和8.2%，而联合用药组则由8.3%降至6.9%，显著优于单药治疗。联合治疗组59%的患者HbA1c水平降至 7.1%以下，而二甲双胍和瑞格列奈单药治疗组则分别仅为20%和22%。单药和联合治疗组均无重度及夜间低血糖事件发生，且联合治疗组患者胃肠道不良反应有减少趋势。

　　与其他联合用药方案的疗效比较

　　一项研究对瑞格列奈和磺脲类药物格列美脲联合二甲双胍的疗效进行了头对头比较（Dimic D, et al. Bratisl Lek Listy 2009，110: 335）。

　　结果显示，瑞格列奈组患者餐后血糖控制和HbA1c降低幅度均显著较优，两组患者低血糖发生率无显著差异。瑞格列奈组患者血脂谱显著改善，格列美脲组患者除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）之外，血脂谱未见显著改善。

　　另一项为期16周的随机、开放、多中心研究 （Raskin， et al. Diabetes Care. 2003，26:2063）结果显示，瑞格列奈组患者治疗后HbA1c低于那格列奈组，且HbA1c和空腹血糖平均降幅更大，差异具有显著性；瑞格列奈组患者自测血糖谱空腹、午餐前及凌晨2时血糖值显著低于那格列奈组，HbA1c<7%达标率亦较高（59%对47%）；两组患者均无重度低血糖发生。

　　瑞格列奈降糖以外的作用

　　早在1998年，芬兰EAST-WEST研究（Haffner , et al. N Engl J Med 1998, 339:229）结果即显示，188bet在线平台网址 患者和曾经发生过一次心肌梗死的非188bet在线平台网址 患者死亡率相同，进而提出了188bet在线平台网址 是冠心病等危症的概念，且认为188bet在线平台网址 可增加心血管疾病发生风险。

　　有研究（Esposito，et al. Circulation 2004,110:214）显示，瑞格列奈可通过全面有效控制血糖，降低餐后血糖，减小血糖波动，改善心血管疾病相关危险因素；可通过减轻炎症反应、减小颈动脉内膜中层厚度（cIMT）等机制发挥心血管保护作用，减少心血管事件发生。

　　cIMT增加是预测心血管疾病及死亡的独立危险因素，因此测量cIMT可作为早期动脉粥样硬化的替代指标。上述涉及175例新诊断T2DM患者的随机双盲研究对血糖控制和动脉粥样硬化的相关性进行了评估。结果显示，瑞格列奈可通过降低餐后血糖、减少血糖波动以及降低白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）等炎症因子水平减少cIMT增加，可见，其非降糖作用亦可能有助于减少cIMT增加，而格列本脲无此作用。这表明瑞格列奈可有效改善胰岛素早相分泌并控制餐后血糖，同时有益于改善动脉粥样硬化情况。

　　近期一项研究（Tung, et al. Pharmacology 2011,88:295）利用诱导小鼠迟发型超敏反应评估了相关药物的抗炎作用。结果显示，瑞格列奈能够显著降低炎症反应水平，相关机制与降低血糖、促胰岛素分泌、抗氧化作用、减少中性粒细胞迁移及降低肿瘤坏死因子（TNF）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等炎症因子水平有关。在该研究中，瑞格列奈的使用剂量超过临床最大剂量，但未出现低血糖事件。除减轻炎症反应外，瑞格列奈对心血管风险亦有改善作用。

　　一项单中心、双盲、双模拟交叉研究（Engelen，et al. Eur J Endocrinol 2011, 164：371）对96例非肥胖性T2DM患者进行了为期4个月的观察，并利用与188bet在线平台网址 并发症和血糖波动密切相关的3-脱氧醛酮（3DG）评估了瑞格列奈与二甲双胍对心血管风险的影响。结果显示，瑞格列奈可显著降低3DG水平，效果与二甲双胍相当。

　　丹麦一项研究（Schramm， et al. Eur Heart J 2011，32:1900）评估了胰岛素促泌剂单药治疗对心血管死亡风险的影响。此项研究以二甲双胍作为对照药物，共纳入107806例患者，随访时间最长达9年，结果显示，瑞格列奈与二甲双胍的心血管保护作用无显著差异。

　　小结

　　尽管高胰岛素血症与胰岛素抵抗的因果关系尚存在争论，但胰岛素早相分泌缺失是T2DM发生的决定因素已得到公认。早相分泌缺失与胰岛素抵抗是188bet在线平台网址 发病的两大病理生理缺陷，因此T2DM联合治疗需要针对上述病理生理缺陷。瑞格列奈联合二甲双胍可在机制上产生互补作用，有效改善血糖控制，提高HbA1c达标率，增强胰岛素敏感性，减少胃肠道不良反应，降低心血管风险，是针对188bet在线平台网址 双重病理生理缺陷的理想治疗方案。