图1 心电图示下壁和右室导联（Ⅱ，Ⅲ，avF，V3R～V4R）ST段 抬高

图2 急诊冠脉造影示右冠脉中段完全闭塞

　　案例回溯

　　病情及检查结果

　　入院

　　患者男，78岁，主因突发持续性胸痛8小时于2008年6月5日就诊我院。生命体征平稳，体格检查未见异常。心肌坏死标志物升高（CK-MB为 43 U/L，TNT为 0.42 ng/L）。

　　PCI术前

　　术前血常规示血小板计数 59×109/L（正常值 100~300 ×109/L）。

　　PCI术中

　　急诊冠脉造影：左主干（LM）未见异常；右冠脉（RCA）中段完全闭塞，可见大量血栓影（图2）；前降支（LAD）、左回旋支（ LCX）狭窄分别为70% 和60% 。

　　术后第7天

　　术后第7天，患者再次发作胸痛。心电图提示下壁、右室相关导联ST段抬高，心肌酶学再次升高。复查造影见右冠脉支架近段完全闭塞。患者当日血小板计数仅为59×109/L，胸痛渐缓解。

　　入院第15天

　　入院第15天，患者突发意识障碍，伴失语和右侧肢体偏瘫，双侧Babinski征阳性，神经科会诊考虑脑血管意外。急查头颅核磁示左颞叶梗死（图3）。

　　为明确患者反复发作血栓事件的原因，我们进行一系列实验室检查。除血小板计数进行性降至1.4×109/L、纤维蛋白原降解产物升高（160 μg/ml，正常参考值0～5 μg/ml）外，血小板相关抗体（PA IgG， PA IgA， 和 PA IgM）、凝血功能和弥漫性血管内凝血系列检查（包括纤维蛋白原、D二聚体和血浆鱼精蛋白副凝固试验）均正常；全血电阻抗法提示血小板聚集功能正常；骨髓细胞形态学仅见单纯血小板减少。

　　入院第25天

　　症状无明显缓解。入院25天，再发大面积脑梗死。

　　诊断和治疗措施

　　诊断“急性下壁、右室心肌梗死”。拟行急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。

　　向患者家属交待出血风险高，其同意手术。术前给予阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg顿服。

　　决定行RCA-PCI，经鞘管注射普通肝素5000 IU，因血栓负荷大，同时给予负荷量替罗非班，静脉注射维持量至术后12小时。于RCA病变处成功置入一枚药物洗脱支架 （4.0 mm×24 mm）。术后收入心内科重症监护病房（CCU）继续急性心肌梗死介入术后二级预防。每日口服100 mg阿司匹林及75 mg氯吡格雷。达肝素皮下注射［抗凝血因子Xa，剂量100 U/(kg·d)］，同时予急性心肌梗死常规药物治疗。静脉留置针内间断注射肝素抗凝。每日监测血小板水平无下降。

　　未行介入治疗，继续上述抗凝和抗血小板药物治疗。

　　予静点甘露醇脱水等营养脑细胞治疗。

　　期间所行一系列化验得到的结果难以解释患者反复发生动脉血栓事件的原因。结合患者反复应用肝素期间血小板进行性下降超过基线值的50%，并反复出现冠脉支架血栓、脑梗死，我们考虑患者可能发生了肝素诱导的血小板减少症（HIT）。

　　立即停止皮下注射低分子量肝素，停用阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板药物。每日检测血小板计数，电解质和凝血功能，同时积极采取各项治疗措施。因患者家属不同意试用阿加曲班替代抗凝药物，遂静脉给予丙种球蛋白和甲基泼尼松龙。

　　抢救无效，患者死亡。

　　分析讨论

　　不同类型肝素治疗是HIT发生主要原因

　　应用肝素的部分患者体内可产生特异性抗体IgG，该抗体与肝素—血小板因子4（H-PF4）复合物结合，形成一个3分子复合物抗体—肝素—PF4，再与血小板表面的Fcγ Ⅱa受体结合，激活血小板，产生促凝物质，这是HIT伴发血栓并发症的可能机制。

　　HIT主要由静脉应用普通肝素所诱发。此外，留置针肝素抗凝，使用肝素化导管以及皮下注射小剂量肝素，均可引起该病。低分子量肝素和肝素类似物亦可导致HIT，但发生率低于普通肝素。

　　该患者接受不同类型肝素治疗，包括冠脉介入手术期间动脉内注射普通肝素，术后皮下注射低分子量肝素，间断静脉留置针内肝素冲管抗凝等，这可能是发生HIT的主要原因。

　　该病例符合Ⅱ型HIT临床表现

　　HIT的主要临床表现为血小板减少和血栓栓塞。临床主要分为两型，共同表现为血小板减少，但临床严重程度和致病机制不同。

　　Ⅰ型为轻型、早发性HIT，通常无症状，表现为一过性血小板减少（常低于正常值的50%），血小板计数在继续应用肝素期间可自行恢复，发生率为15%。

　　Ⅱ型HIT为迟发性，通常发生在应用肝素后的4～14天，血小板急剧减少（常低于60×109/L），停用肝素后不能自行恢复，同时伴发严重的血栓栓塞并发症，动脉和/或静脉血栓形成的几率是30%～40%。Ⅱ型HIT由H-PF4复合物促发的自身免疫反应，通常能检出IgG 抗体。血栓栓塞主要发生在下肢和皮肤，亦可发生于心脑大动脉。

　　本例患者因急性心肌梗死，在接受普通肝素和低分子量肝素抗凝治疗期间，血小板急剧下降；相继发生再梗死和卒中，冠脉造影证实支架内血栓形成；头颅核磁证实脑梗死；上述病例特点均符合Ⅱ型HIT临床表现。

　　实验室检查明确HIT诊断

　　本例患者在接受肝素治疗后出现血小板进行性下降，降幅超过50%；相继发生支架内血栓和脑梗死等栓塞事件。

　　为明确诊断，我们留取了患者血液，实验室采用抗血小板因子4复合物抗体ELISA试剂盒，以阳性血清和阴性血清为对照，检测HIT特异性的H-PF4复合物抗体。结果该患者H-PF4抗体为1.30，远高于阳性参考值（≥0.40），提示该患者HIT特异性H-PF4抗体阳性。结合临床表现，明确诊断HIT。

　　及早发现和干预是降低死亡率关键

　　如能及早发现和干预HIT，死亡率会大幅降低10%～30%。研究推荐应用肝素后第一周，查一至两次血小板计数，能早期监测HIT，积极预防血栓事件。

　　一旦临床高度怀疑HIT，首先应该停用所有途径的肝素。除非已经排除抗体交叉反应，也不推荐应用低分子量肝素。直接凝血酶抑制剂可作为替代抗凝治疗。[0930501]

　　致谢

　　感谢北京大学第一医院曹磊医师对于抗肝素—PF4复合物特异性抗体检测的帮助。