病历摘要

　　患者男，82岁，因“乏力、纳差1周”于2009年1月27日入院。

　　第一次入院

　　入院前4个月（即2008年9月），患者在我院门诊行健康体检，X线胸片发现右肺门占位性病变。10月，胸部CT示右肺肿物并纵隔淋巴结肿大；纤维支气管镜活检病理示右肺上叶后段低分化鳞状细胞癌，遂于11月14日收入院。既往有长期吸烟史，无特殊疾病史。

　　11月20日

　　开始行右肺肿瘤及纵隔肿大淋巴结放射治疗，同时口服吉非替尼250 mg/d。

　　11月24日

　　患者开始出现轻度皮肤瘙痒，未予处理。

　　12月8日

　　患者颜面部、胸背部出现散在大小不等、痤疮样皮疹，给予马来酸氯苯那敏、依巴斯汀口服和炉甘石洗剂外用，6天后瘙痒减轻，皮疹消失。

　　12月27日

　　患者出现中度发热，体温38.8 ℃，肌内注射柴胡4 ml后体温降至正常。

　　2009年1月2日（至放疗结束期间）

　　患者仍有间断中低热，体温最高达38.5 ℃，口服萘普生后体温可降至正常。

　　放疗结束当日

　　X线胸片示双肺中下叶感染，予头孢哌酮钠舒巴坦钠1.5 g/12 h，静脉滴注；地塞米松10 mg/d，静脉滴注。

　　1月5日

　　胸部CT示右肺肿瘤及纵隔肿大淋巴结大部分消失，左肺上叶及右肺中下叶感染，考虑合并放射性肺损伤，继续予头孢哌酮钠舒巴坦钠及地塞米松治疗。

　　1月11日

　　X线胸片复查示双肺炎症基本吸收，痰培养结果阴性。

　　1月12日

　　停用抗生素，地塞米松逐渐减量。

　　1月16日

　　改为口服地塞米松2.25 mg/d，患者出院。出院后，继续口服吉非替尼250 mg/d。

　　1月18日

　　患者遵医嘱停用地塞米松。

　　患者出现呕吐咖啡色胃内容物伴解黑便，查胃液隐血阳性，大便隐血强阳性，考虑应激性溃疡、上消化道出血，予静脉滴注奥美拉唑40 mg，bid，经胃管注入去甲肾上腺素2 mg/2h。

　　第二次入院

　　1月27日

　　患者无诱因出现乏力、纳差现象，症状持续1周无好转再次入院求治。入院体格检查：体温38 ℃，脉搏100次/分，呼吸20次/分，血压150/70 mm Hg，双肺叩诊清，未闻及干湿性公式音；心界稍大，律不齐，偶闻及早搏；腹部未见异常，双下肢无水肿。

　　1月28日

　　（上午）

　　患者开始出现呼吸困难，呼吸32次/分，伴咳嗽，且进行性加重。实验室检查：白细胞计数4×109/L，中性粒细胞计数3.7×109/L；血气分析示：pH 7.06，二氧化碳分压（PaCO2）36 mm Hg，氧分压（PaO2）45 mm Hg，氧饱和度0.55。X线胸片示：双肺弥漫性病变，双肺纹理增多、增粗，呈毛玻璃样改变。考虑为吉非替尼相关性间质性肺炎、继发双肺感染、Ⅰ型呼吸衰竭。

　　当日停用吉非替尼，行气管插管并呼吸机治疗。静脉滴注美罗培南1 g/8 h；甲泼尼龙80 mg/8 h，同时给予纠正酸中毒和营养支持治疗。

　　1周后

　　患者憋气、呼吸困难等症状有所改善，拔除气管插管并停用呼吸机。

　　2月10日

　　复查胸部CT示双肺弥漫性毛玻璃样改变，诊断双肺感染、肺间质性病变进展（见右图A～B）。

　　2月11日

　　（上午11时）

　　患者出现胸闷、心悸、呼吸困难加重现象。体格检查：体温36.7 ℃，脉搏134次/分，呼吸26次/分，血压120/80 mmHg，心率134次/分，律齐，双肺闻及干湿性公式音，未见颈静脉怒张，肝颈静脉回流征阴性，双下肢无水肿。考虑左侧心力衰竭，予去乙酰毛花苷0.4 mg静脉推注、盐酸多巴酚丁胺60 mg静脉滴注、口服地高辛0.125 mg，并予呋塞米、螺内酯利尿，门冬氨酸钾镁营养心肌等治疗，患者胸闷、心悸、呼吸困难症状有所好转。

　　2月11日

　　（下午5时）

　　患者再次出现呼吸困难并进行性加重。血气分析示：pH 7.43，PaCO2 34 mm Hg，PaO2 40 mm Hg，氧饱和度0.79。再次行气管插管并呼吸机治疗。继续予糖皮质激素及多种抗生素联合治疗；皮下注射胸腺肽α1 1.6 mg/d增强机体免疫。

　　2月14日

　　胃管引流液送检示隐血阴性，未再出现呕血、解黑便现象，考虑出血停止。

　　2月16日

　　2月20日

　　出现Ⅱ型呼吸衰竭，血气分析示：pH 7.22，PaCO2 71 mm Hg，PaO2 53 mm Hg，氧饱和度0.74。

　　2月22日

　　实验室检查：尿素氮（BUN）9.5 mmol/L，血清肌酐（SCr）181 μmol/L。

　　2月24日

　　BUN 14.1 mmol/L，SCr 262 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）105 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）121 U/L。

　　2月25日

　　血气分析示：pH 7.22，PaCO2 70 mm Hg，PaO2 47 mm Hg，氧饱和度0.74。BUN 20.9 mmol/L，SCr 337 μmol/L，ALT 978 U/L，AST 2415 U/L。当日患者出现急性下壁心肌梗死，心肌酶谱：磷酸肌酸激酶1000 U/L，肌酸激酶同工酶65 U/L，乳酸脱氢酶2509 U/L，α-羟丁酸脱氢酶1050 U/L，肌钙蛋白阴性，床旁心电图示Ⅱ、Ⅲ及avF导联ST段抬高。

　　虽经强心、利尿、营养心肌、输注血浆及白蛋白等积极治疗，患者仍于2009年2月25日因多器官功能衰竭抢救无效死亡。

　　讨论

　　吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，具有妨碍肿瘤生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞凋亡的作用，适用于既往接受过化疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，推荐治疗剂量为250 mg/d。

　　吉非替尼的常见不良反应为腹泻及皮肤反应；对呼吸系统的损害可表现为间质性肺疾病，其中约1/3可致命。冈本（Okamoto）等报告了首例死于吉非替尼所致间质性肺炎的病例。佐久间（Sakuma）等报告，在日本应用吉非替尼的患者中，约2%发生间质性肺炎，吉非替尼相关间质性肺炎的死亡率为1.26%。美国有报告，吉非替尼相关间质性肺炎的发生率为0.3%。

　　我国也有吉非替尼引起间质性肺炎导致死亡的报告。张闽光等报告了2例应用吉非替尼的患者发生致死性间质性肺病变。彭巍等报告了1例65岁男性肺癌患者使用吉非替尼2天后出现双肺间质纤维化及肝损害，最终因多器官功能衰竭抢救无效死亡。

　　吉非替尼引起间质性肺炎的平均时间为14～27天，本例患者在应用吉非替尼第70天出现相关症状。

　　吉非替尼引发间质性肺炎的确切机制尚不明确。有学者认为，吉非替尼属细胞毒药物，其在抑制肿瘤组织EGFR活性的同时，也抑制气管上皮细胞的生长和损伤修复，并使免疫炎症反应失控，这可能是药物导致间质性肺炎的原因之一。对原有肺部疾病及放射性肺损伤史的患者而言，因已存在肺泡损伤基础，应用吉非替尼更易诱发间质性肺疾病。

　　本例提示临床医师，对于接受吉非替尼治疗并行胸部放疗的患者应加强监测，在用药过程中出现咳嗽、气短等呼吸道症状，应及时进行血象、血气分析、胸部影像学检查以明确原因。一旦考虑药物相关间质性肺炎，须立即停药，迅速给予治疗以避免造成肺部不可逆病变。虽然吉非替尼相关间质性肺炎发生率较低，但因其治疗效果差、病死率高，临床医师应予高度警惕。

　　（本版文章全文详见《药物不良反应杂志》2012年第3期）