胰岛素抵抗与早相分泌缺陷是2型188bet在线平台网址 （T2DM）发生的两大病理生理缺陷，后者是T2DM发生的决定因素，主要影响餐后血糖水平，而餐后血糖对心血管疾病的影响较空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平更为突出，控制餐后血糖可减少动脉粥样硬化和心血管并发症发生。4月11-22日，在第二届诺和诺德胰岛素早相分泌论坛（AIR Forum）上，丹麦哥本哈根大学内分泌学系主任兼Steno 188bet在线平台网址 中心主任艾伦·瓦格（Allan Vaag）教授与众多国内内分泌专家又强调了胰岛素早相分泌的相关问题，将我们的注意力再次集中到胰岛素早相分泌，提示在188bet在线平台网址 管理中改善胰岛素早相分泌不容忽视。瑞格列奈（诺和龙®）具有重塑胰岛素早相分泌的作用，以降低餐后血糖水平为主，并可以降低心血管风险，具有理想的降糖疗效和安全性，研究显示，瑞格列奈联合二甲双胍是针对188bet在线平台网址 双重病理生理缺陷进行治疗的理想方案。

　　从机制看

　　早相分泌缺陷与188bet在线平台网址 及其心血管并发症发生

　　早相分泌缺陷在188bet在线平台网址 发病中的作用不容忽视

　　以德弗罗兹（DeFronzo）教授为代表的传统观念认为，在188bet在线平台网址 进程中，种种因素先引起胰岛素抵抗，从而引起胰岛素过度分泌，诱发高胰岛素血症；而2011年班廷（Banting）奖得主科基（Corkey）教授提出了与之不同的观点，认为在T2DM发病过程中，β细胞过度分泌胰岛素，造成高胰岛素血症，进而引起胰岛素抵抗；但魏尔（Weyer）教授等人认为，无论胰岛素抵抗与高胰岛素血症谁为因果，胰岛素抵抗早在188bet在线平台网址 发生多年前已经存在。只要胰岛素早相分泌维持在一定水平，糖耐量就可保持正常，一旦出现早相分泌缺失，患者就会进展为T2DM，即胰岛素早相分泌缺失在T2DM的发生过程中起决定性作用。无论高胰岛素血症与胰岛素抵抗谁为因果，早相分泌缺失都是188bet在线平台网址 发生的决定因素，胰岛素抵抗和早相分泌缺陷是T2DM的两大病理生理缺陷。

　　胰岛素早相分泌缺陷导致餐后血糖升高

　　胰岛素早相分泌缺失与餐后血糖升高密切相关。进餐时，由于葡萄糖的刺激，胰岛素浓度升高，进食使血糖水平迅速升高，当血糖浓度升高数分钟后，胰岛素即被分泌入血，这种早相反应可迅速抑制内源性葡萄糖产生，对降低餐后血糖水平具有重要作用；而当早相胰岛素分泌减少或缺失时，肝糖输出增加，胰高血糖素分泌及其升糖作用不受抑制，导致餐后高血糖。胰岛素早相分泌受损是胰岛β细胞功能障碍的最早标志之一。

　　餐后血糖升高与188bet在线平台网址 心血管并发症发生相关

　　餐后高血糖对动脉具有毒性作用 虽然具体机制尚不完全清楚，但急剧血糖波动产生的急性毒性和持续高血糖产生的慢性毒性均会造成组织损害，从而导致相应并发症的发生。餐后血糖急剧升高不仅是导致急性毒性的直接原因，而且在慢性毒性的产生中具有重要作用。研究显示，餐后血糖升高可明显增加血液中甲基乙二醛（MG）含量，促进大量晚期糖基化终末化产物（AGEs）及其前体MG的生成，可导致肾病、心血管病、白内障和机体老化等多种并发症。拜斯文格尔（Beisswenger）等发现，MG水平与餐后血糖水平正相关，而与HbA1c水平无关。餐后高血糖还可引起明显的不依赖于甘油三酯的氧化应激反应和血流介导的血管舒张功能失调。

　　餐后高血糖是动脉病变的独立危险因素 研究显示，与HbA1c、负荷后胰岛素、空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）相比，负荷后血糖与动脉粥样硬化相关性更强。如果以动脉内膜中层厚度（IMT）作为主要评价指标评估多项血糖参数发现，动脉异常的决定性因素是餐后血糖，而非HbA1c或空腹血糖水平，其中2小时血糖水平是IMT的最强独立相关因素。中村（Nakamura）等人的研究表明，餐后高血糖患者血管最小内径明显变小，血管狭窄程度和晚期损害更加严重。此外，餐后高血糖还促进了冠状动脉支架置入后血管内膜增生和血管再狭窄，升高靶病变血运重建率，且研究纳入的所有糖耐量异常或188bet在线平台网址 患者空腹血糖均正常。奥赫史塔（Ohshita）等人的研究也表明，餐后血糖是与动脉粥样硬化最为相关的独立影响因素之一。针对餐后血糖的干预治疗可明显缓解颈动脉硬化症状，12个月瑞格列奈治疗可明显减小IMT。

　　餐后高血糖与心血管终点事件发生相关 STENO-2研究表明，多因素综合治疗可明显降低T2DM患者死亡率，改善患者预后；但对T2DM患者进行强化血糖控制和传统血糖控制效果的荟萃分析表明，仅强化血糖控制似乎并不能降低T2DM患者全因死亡率。目前随机对照研究的结果仍不足以证实或反驳强化降糖可以降低心血管死亡、非致死性心梗、复合微血管并发症或视网膜病变发生率，但强化降糖却使得严重低血糖风险增加30%。相对于单纯强化降糖改善心血管终点事件的不确定性，DECODE研究小组一项T2DM患者死亡率随访调查显示，餐后高血糖与心血管事件发生相关。在该研究随访的死亡病例中，50%患者存在心血管并发症，负荷后高血糖患者总死亡相对风险增加73%，负荷后2小时血糖水平≥11.1 mmol/L者总体死亡相对风险加倍，而空腹血糖对总体死亡相对风险的影响则不明显。

　　从疗效看

　　重塑早相分泌在188bet在线平台网址 管理中的重要作用

　　瑞格列奈重塑早相分泌，全面降糖

　　研究表明，瑞格列奈在重塑胰岛素早相分泌方面具有明显优势（图1）。可见，就机制而言，瑞格列奈能重塑早相胰岛素分泌。研究显示，瑞格列奈不仅直接改善胰岛素早相分泌，而且降低HbA1c水平的效果与磺脲类药物及二甲双胍相当，明显优于阿卡波糖、那格列奈或噻唑烷二酮类（TZD）药物。有研究者对2009年2月前发表的、二甲双胍失效后加用一种口服药治疗16周以上的33项研究进行荟萃分析，得到相同结果。特别值得指出的是，瑞格列奈除可将空腹血糖降低1.8~3.9 mmol/L，将HbA1c水平值降低1.5%~2%外，研究显示，该药还可大幅降低餐后血糖水平达3.7~7.2 mmol/L，提示其全面降糖效果较好。

　　瑞格列奈与二甲双胍联合应用控糖效果好，安全性较高

　　由于二甲双胍可增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，瑞格列奈可重塑胰岛素早相分泌，因此，就作用机制而言，若针对胰岛素抵抗和早相分泌缺陷两大病理生理缺陷，联用瑞格列奈与二甲双胍会取得最佳效果，从根本上全面改善和控制空腹血糖及餐后血糖水平。

　　一项国内研究显示，瑞格列奈单药已经能够很好地控制血糖，而联合二甲双胍效果进一步加强；瑞格列奈单药或联合二甲双胍均可使HbA1c达标率（<7%）达到70%以上，且均无重度低血糖发生，不明显增加患者体重，而联合二甲双胍可进一步改善血糖控制，更为显著地降低空腹及餐后血糖水平（图2）。鲁多维奇（Rudovich）等人的研究也表明，瑞格列奈联合二甲双胍具有协同作用，可较二甲双胍单药提高胰岛素敏感性达35%。

　　多项瑞格列奈与其他降糖药物联合二甲双胍治疗方案的比较研究也显示，瑞格列奈在餐后血糖控制和降低HbA1c的幅度方面具有显著效果，同时还可显著改善血脂谱，低血糖发生率也较低；在二甲双胍基础上加用瑞格列奈较加用那格列奈更显著降低HbA1c和空腹血糖水平，且无重度低血糖发生。此外，纳特拉斯（Nattrass）等人对4项为期1年的双盲、对照研究进行的荟萃分析显示，与磺脲类相比，服用瑞格列奈的患者重度低血糖发生率降低60%。可见，瑞格列奈联合二甲双胍是安全有效的优选治疗方案。

　　瑞格列奈降低188bet在线平台网址 患者心血管风险

　　恩格伦（Engelen）等人的研究发现，瑞格列奈可显著降低心血管风险，效果与二甲双胍相当。2004年《循环》（Circulation）杂志发表的一篇文章显示，瑞格列奈可通过降低餐后血糖水平，减小血糖波动，降低白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）等炎症因子表达水平，从而减小IMT。施拉姆（Schramm）等人以二甲双胍为对照，评估了丹麦现有接受胰岛素促泌剂单药治疗患者的心血管死亡风险，结果显示，基于现有资料，既往无心梗病史的患者服用瑞格列奈或二甲双胍后心血管死亡率无显著差异。由此可见，瑞格列奈与二甲双胍均具有一定的降低心血管风险的作用，两者联合可能具有更好的心血管保护作用。