病例简介

病史患者女，72岁，因“肺腺癌伴右下颌骨转移”入院。既往无相关疾病史。

诊疗经过入院后接受6个疗程多西他赛治疗，剂量30 mg/m2，每周1次。患者耐受良好，无明显化疗副反应。6个月后评价肿瘤进展。

　　随后给予吉西他滨，剂量1200 mg/m2， 21天为1个周期,每个周期的第1、8天用药。第1次给药18 小时后患者出现呼吸困难和心跳加速，约2 小时后自行缓解，第8天时心内科会诊未发现心脏异常体征，心电图正常。继续本疗程化疗，当日用药后出院。用药约18 小时后患者再次出现一过性呼吸困难和胸闷不适。次日，心脏相关检查正常，建议继续化疗。

　　第2个周期时，第1次用药后患者再次出现类似的心悸、呼吸困难，持续时间更长，不能自行缓解，送至急诊。查体：血压正常，心律不齐。心电图提示快速心房颤动（房颤）。查心肌酶、生化及血常规正常。给予胺碘酮300 mg静脉滴注，2 小时后恢复窦性心律。停止吉西他滨化疗，口服胺碘酮200 mg qd预防性治疗。

　　随访3个月未有心律失常，心律维持窦性。

病例分析

　　化疗是恶性肿瘤的重要治疗方法。随着药物改进，肿瘤治愈率增加，患者生存期延长。但许多化疗药物存在心脏毒性，可能导致心律失常、血压变化、心肌缺血及栓塞、心肌收缩或舒张功能损伤等，从而影响预后及生存率。须注意的是，有些人群是药物治疗后出现QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速（TdP）的高危人群（图）。过去10年中，QT间期延长被认为是导致停用化疗药物最常见的原因之一。

　　2006年达理斯（Daris）等在《抗癌药物》（Anticancer Durgs）报告了上述病例。吉西他滨（dFdC）是嘧啶类似物，主要作用于DNA合成期、即S期细胞，一定条件下可阻止G1期向S期进展。吉西他滨在细胞内代谢产生无活性的吉西他滨单磷酸盐（dFdCMP）和有活性的吉西他滨二磷酸盐（dFdCDP）、吉西他滨三磷酸盐（dFdCTP），其主要代谢产物无活性，在血浆和尿中均可检出，三相药时曲线终末期平均半衰期为65小时（33~84小时）。该患者房颤均出现在给药后24小时内，既往无房颤危险因素，考虑与应用吉西他滨有关。多个关于吉西他滨治疗后出现房颤的病例报告提示，用药后12~24小时可能为房颤发作的高危时期。但吉西他滨致房颤发作的机制尚不明确，推测其或其代谢物可能影响了窦房传导，从而诱发房颤。

临床表现

　　抗肿瘤药物所致心律失常可表现为QT间期延长、TdP、窦性心动过速、房性心律紊乱、房颤或心脏传导阻滞等，多出现在单次大剂量静脉给药后，为可逆、一过性。各类药物所致心律失常的表现不尽相同。

蒽环类药物

　　心脏毒性的报告较多，使用过程中或用药后数天至数周可出现急性或亚急性心脏毒性表现。心电图多为非特异性ST-T改变，或出现窦性心动过速、房性期前收缩、室性期前收缩、房性或室上性心动过速、房室传导阻滞或束支传导阻滞等不同类型心律失常。这些电生理改变很少引起临床症状。该类药物可引起QT间期延长，甚至诱发TdP。蒽环类药物所致心律失常大多可逆，与给药剂量相关，停药后多能缓解。

紫杉类药物

　　心脏毒性症状体征不典型。有报道称，紫杉醇最常见的心脏毒性是窦性心动过缓。特林布尔（Trimble）等对1000例使用紫杉醇者研究发现，心脏毒性发生率为14%，多为心动过缓，少数为房性心律紊乱或室性心律失常及心脏传导阻滞。在有器质性心脏病的患者中，房室传导阻滞发生率高于无器质性心脏病者。多数发生心律失常者无明显临床症状，仅心电图发现异常。紫杉醇致心律失常在化疗第5~6周期时更易发生，但多数患者自主症状不明显，能完成化疗。

三氧化二砷

　　应用该药物的患者中，超过50%出现QT间期延长，但出现TdP甚至心源性猝死者很少，多数表现为窦性心动过速、PR间期延长甚至完全性房室传导阻滞等，另外，部分患者心电图还会出现非特异性ST-T改变。

靶向治疗药物

　　应用时间较短，其心脏毒性研究尚不深入，特别是心律失常的报告少见，用药过程中须加强监测。曲妥珠单抗可选择性抑制人表皮生长因子受体-2（HER-2），用于乳腺癌的治疗，其不良反应为房室传导阻滞，临床使用时须监测房室传导功能。

　　表 联合化疗过程中心脏毒性的监测、预防及治疗

治疗原则

　　① 化疗前筛选和识别心肌中毒危险因素，评估治疗获益及潜在风险。

　　② 了解患者器官功能、肿瘤治疗情况，避免联用心肌毒性大的药物。在不影响化疗效果前提下，尽量选用致心律失常作用较小的药物，特别是有心脏病史和蒽环类化疗史者。

　　③ 加强化疗前、中、后对心脏毒性作用的监测，及时发现心律失常，尽早处理。

　　④ 使用心肌保护药物，如右丙亚胺、辅酶Q10、左卡尼汀、N- 乙酰半胱氨酸、维生素C、维生素E等。但目前仅右丙亚胺被证实可有效预防蒽环类药物的心脏毒性。

　　⑤ 化疗过程中通过改变用药模式使心肌毒性最小化。例如，持续静脉滴注而非弹丸式注射可降低蒽环类药物心脏毒性，机制是降低药物峰浓度。

　　⑥ 选择不同剂型。如脂质体在不同组织中分布存在差异，其在心脏中浓度低，使用脂质体蒽环类药物可减少心脏毒性。

　　⑦ 化疗过程中监测血电解质、肝肾功能，警惕电解质紊乱或肝肾功能不全致药物蓄积。另外， 患者须严格控制血糖。

　　⑧ 了解患者基础疾病及用药情况，如有无使用抗生素、抗真菌药、抗组胺药、抗抑郁药及抗精神病类药物，这些药物可能会增加心律失常发生的风险。

　　预防措施

　　① 评估心律失常严重性，必要时立即停止导致心脏毒性的抗肿瘤药物。

　　② 加强心电和血流动力学监护。

　　③ 纠正电解质紊乱、酸碱平衡失调等可能诱发或加重心律失常的危险因素。

　　④ 发生室颤或血流动力学不稳定的室性或室上性心动过速时立即电复律；心动过缓、房室传导阻滞时使用异丙肾上腺素或阿托品提高基础心率，必要时给予临时起搏。

　　⑤ 治疗药源性心律失常时尽量使用不延长QT 间期的抗心律失常药，如利多卡因、美西律、溴苄胺、维拉帕米、β受体阻滞剂或苯妥英钠等；并发 QT 间期延长的心律失常可使用异丙肾上腺素、阿托品和硫酸镁治疗。化疗相关的恶性室性心律失常，如TdP，不建议放置置入型心律转复除颤器。

监测方法

　　① 监测心电图变化，有条件者在用药24小时内行心电监测，观察心率、心律变化。

　　② 化疗过程中监测心肌损伤标志物。

　　③ 超声心动图检查。

　　④ 心内膜活检。

机制

　　抗肿瘤药物致心律失常机制尚不十分明确，目前较公认的有以下几个。

　自由基损伤学说

　　药物干扰心肌细胞多种代谢途径，生成超氧阴离子（O2-）和羟自由基（OH-），线粒体等发生脂质过氧化，细胞膜完整性被破坏；降低超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）含量，加剧自由基对细胞的损伤，导致心律失常。

　　钙超载学说

　　药物通过改变心肌细胞线粒体结构和功能，激活肌浆网上钙离子（Ca2+）通道、增加Ca2+释放，导致胞浆内Ca2+浓度增加，从而影响心电活动导致心律失常。

铁离子代谢紊乱

　　正常生理条件下，心肌细胞内多数铁离子与铁蛋白结合以结合铁形式存在。病理条件下，某些还原剂可动员铁蛋白释放有活性的亚铁离子（Fe2+），促进氧自由基产生，对心肌产生毒性作用。

　　另外，抗肿瘤药物致心律失常受多因素影响，如每日或每疗程用药剂量、累积剂量、给药途径和时间及联合化疗时给药间期等。个体差异也会产生很大影响，如性别、年龄、有无心脏病史、是否合并贫血、低血钾、低体重等。还应警惕药物治疗后易致QT间期延长、TdP的高危因素。

预防及处理

　　联合化疗越来越广泛地应用于肿瘤患者治疗，其所致心脏毒性也渐增多，常为导致化疗终止、失败和死亡的因素之一。预防与减少化疗导致心脏毒性须肿瘤科和心脏科医师合作。对心律失常的预防和处理应予以重视（表）。

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