钱琪教授

病例回顾

　　患者女性，65岁，因双向情感障碍长期（约18年）服用锂剂（300 mg，tid）。在服用锂剂约10年后，出现尿失禁；尿失禁1年后，行禁水试验示，尿渗透压为500～600 mOsm/kg（未复查）。在最初停用锂剂后，患者尿失禁可缓解。由于双向情感障碍症状加重，患者再次开始服用锂剂，随后即使完全停用锂剂（2004年），患者的尿失禁症状仍持续不缓解。

　　在服用锂剂过程中，患者发生甲状腺功能减低症、轻度高钙血症及慢性肾功能不全，血肌酐升高至159 μmol/L。

　　问题：1. 尿失禁似与服用锂剂具相关性，但禁水试验（2000年）并未达到尿崩症诊断指标。如何解释这一现象？

　　2. 如何处理患者的高钙血症？

　　3. 如何处理患者的持续尿失禁？

　　4. 是否可使用阿米洛利治疗？

　　病例分析与讨论

　　锂是一种天然存在的碱金属。锂盐主要包括碳酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐及硫酸盐，在临床上被广泛用于治疗双向情感障碍。近期的临床研究提示，锂盐可治疗肌萎缩性侧索硬化症及阿尔茨海默病。因此，锂盐的临床应用前景广阔。

　　锂剂的生理代谢途径与肾损伤机制

　　锂经由胃肠道（主要在上消化道）完全吸收，治疗水平（0.8～1.4 mmol/L）的锂极少与蛋白结合，不被代谢，几乎完全以游离形式经肾排泄。经肾小球滤过后，80%的锂剂可通过被动扩散由近端肾小管重吸收，小部分可通过远端肾小管进入皮质集合管，最后通过上皮细胞钠通道（ENAC）进入肾小管上皮细胞（即主细胞）。

　　一旦进入细胞，锂离子则不能被有效排出而在细胞内聚集。细胞内的锂离子可抑制环磷腺苷生成、下调水通道的表达，导致肾源性尿崩症；锂离子还可以下调主细胞顶端ENAC的表达。

　　若规律服用锂剂不超过5～6年，上述病变通常呈可逆性；但长期服用超过15年，则因肾间质纤维化导致肾功能进行性恶化的风险增高，患者病变通常会进展至不可逆阶段。慢性肾脏病（CKD）的发展与锂剂应用时间呈正相关。

　　阿米洛利对锂剂相关肾损伤具保护作用

　　1973年，辛格（Singer）及弗兰科（Franko）发表的一项动物试验显示，阿米洛利可预防锂剂介导的蟾蜍膀胱上皮细胞损伤。此后，巴特列（Batlle）等进行的一项纳入了9例患者的临床试验显示，阿米洛利可缓解锂剂所致多尿[论文发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med 1985，312：408）]。

　　近年，贝德福德（Bedford）等发表了一项纳入了11例患者的交叉对照（分别接受阿米洛利或安慰剂治疗6周）研究显示，阿米洛利可降低集合管对锂离子的重吸收，改善抗利尿激素刺激水通道易位至主细胞顶膜的反应[论文发表于《美国肾脏病学会临床杂志》（Clin J Am Soc Nephrol 2008，3:1324）]。该研究提示，通过阻断ENAC、抑制锂离子进入主细胞，阿米洛利对锂剂相关肾小管毒性具保护作用。

　　锂剂相关不良反应

　　除对肾脏的毒性外，锂剂还可导致中枢神经系统抑制、震颤、认知障碍、甲状腺功能减低、甲状旁腺功能亢进、高钙血症、高镁血症、非特异性胃肠道反应、体重增加、痤疮样药疹等皮肤损害、肾病综合征和脱发等一系列不良反应。

　　其中，高钙血症合并或不合并甲状旁腺功能亢进较为常见，超过10%～40%服用锂剂的患者可有不同程度的高钙血症伴血清磷水平正常或降低。尽管锂剂导致高钙血症和甲状旁腺功能亢进的风险增加，但研究显示，长期服用锂剂可降低骨折风险。此外，30%长期应用锂剂的患者可发生高镁血症。

　　在开始锂剂治疗之初，常见胃肠道功能紊乱包括恶心、呕吐、腹部不适及腹泻。若长期服用锂剂的患者突然出现这些症状，提示可能发生了急性锂剂中毒。

　　特殊人群服用锂剂注意事项

　　应密切监测服用锂剂患者的血清锂浓度，其有效治疗浓度约为0.6～1.0 mmol/L。

　　对老年患者（＞65岁），常须减量25%～35%（治疗窗应降至0.5～0.8 mmol/L）服用锂剂，以达到适合的血药浓度。但在肥胖患者中，锂剂自循环中清除的速度较正常体态者快。

　　锂剂可致胎儿畸形，在美国，锂剂对于妊娠女性属D类药物。在妊娠前3个月禁用，随后的数月亦应慎用。锂剂可通过乳汁排泌，但尚无有关其对接受母乳喂养婴儿安全性的研究。

　　锂剂浓度受噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及非类固醇类抗炎药（NSAID）等药物影响。能够负向影响水钠平衡的药物可导致锂剂快速潴留及降低锂剂清除率。

　　轻度肾功能不全患者若用锂剂控制精神症状，应密切监测血清锂浓度；中重度肾功能不全患者禁用锂剂，换用其他情绪稳定剂。尚无充分研究探讨吸烟、饮酒或药物滥用对锂剂治疗的影响。（谭颖 翻译）[8411002]

　　■问题答案

　　答案1：

　　服用锂剂的患者常发生与部分性尿崩症相关的多尿，表现为尿浓缩功能降低，而非必须发展至完全性尿崩症。对易于发生尿失禁的患者（如本例患者），尿浓缩功能降低可能会激发尿失禁。

　　答案2：

　　定期监测血清全段甲状旁腺激素（iPTH）、钙离子和磷的水平。若PTH和磷离子水平在正常范围内，对轻度高钙血症（≤10.5 mg/dl）可进行定期随访。典型的锂剂相关高钙血症（无PTH升高）多为轻度。对于此例患者，其出现轻度高钙血症已10年余，仍无临床症状。

　　答案3：

　　在尽可能的情况下，应更换其他情绪稳定剂控制患者的精神问题。但可惜该患者对替代治疗的反应较差，在停用锂剂后，其尿失禁症状仍持续不缓解。最后，患者接受了膀胱切除及尿路改道术治疗尿失禁。

　　答案4：

　　同时应用阿米洛利及锂剂可减少锂离子进入主细胞，缓解多尿症状。在停用锂剂后，无须单用阿米洛利。本例患者在肾科就诊时已停用锂剂，因此不必再使用阿米洛利。