目前，原发性胆汁性肝硬化（PBC）尚缺乏有效控制或治愈的药物。熊去氧胆酸（UDCA）作为唯一可能有效的药物，对降低PBC患者碱性磷酸酶（ALP）和γ－谷氨酰转移酶（γ-GT）有一定疗效，但对于晚期胆红素升高几乎无能为力。Obeticholic acid（OCA）是近年研制的一种新药，也被称为INT747或6-α乙基鹅去氧胆酸，是半合成的鹅去氧胆酸（CDCA）的衍生物，可激活法尼酯X受体（ FXR），具有抗淤胆、抗纤维化的效果，对PBC有一定疗效。今年美国肝病研究学会（AASLD）年会公布了新的OCA研究结果。

Ⅱ期试验呈现良好疗效，但瘙痒发生率较高

OCA单用

　　今年欧洲肝脏研究学会年会报告了OCA的Ⅱ期临床试验结果。该项安慰剂对照研究共纳入59例确诊或疑诊PBC并伴ALP显著升高的患者。患者被随机分为3组，即安慰剂组、OCA 10 mg组及50 mg组。

　　治疗12周后，两个剂量治疗组患者ALP水平均显著下降（10 mg组下降45%，50 mg组下降38%，安慰剂组无变化， 两个治疗组与安慰剂组比较，P<0.0001）。与安慰剂组相比，两个治疗组的γ-GT及丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平也显著下降（P<0.0001或<0.01）。

　　此外，血清炎症和免疫指标也明显改善和下降，包括C反应蛋白和免疫球蛋白IgM，而后者可能与PBC发病中自身免疫反应性损伤密切相关。

　　本届AASLD年会除报告了上述结果外，还报告了治疗相关不良事件（AE）的发生情况。

　　瘙痒是最常见 的AE，安慰剂组及OCA 10 mg、50 mg组的发生率分别为30%、70%和94%，因严重瘙痒而终止治疗的患者比例分别为0、15%和38%。

OCA联用熊去氧胆酸

　　OCA的另一项Ⅱ期多中心随机双盲安慰剂对照临床研究纳入了165例熊去氧胆酸（UDCA）治疗效果不佳的PBC患者（表现为ALP持续>1.5倍正常值上限）。所有受试者在继续使用UDCA的基础上分别加用OCA 10 mg、25 mg或50 mg，或加用安慰剂。

　　治疗12周后，治疗组的ALP下降21%～24.7%，安慰剂组下降2.6%；治疗组γ-GT下降48%～63%，安慰剂组下降7%；治疗组ALT下降21%～35%，安慰剂组无下降。

　　主要AE是瘙痒，可见于安慰剂组和治疗组，但治疗组多于安慰剂组，且与剂量相关。其他AE少见。

尚须进行更高质量的研究

　　OCA的化学结构为6-乙基-鹅去氧胆酸。作为人的基础胆酸——CDCA的衍生物，OCA 是FXR的天然配体，是FXR的激动剂。FXR是一种核受体，是一种胆酸的传感器，可调控胆酸的合成和胆汁在肝内的流动，同时对于胆汁内环境稳定、脂质代谢、糖代谢以及炎症/免疫应答都有作用。

　　研究数据表明，OCA对于FXR的激活作用是CDCA的100倍。在早期大量的动物试验中，OCA可有效预防甚至逆转肝病动物模型进展性肝纤维化所引起的肝损伤。

　　OCA的Ⅱ期临床试验显示出其对PBC良好的治疗效果，该结果令人十分鼓舞。但因试验所纳入的患者例数尚不多，有效性和安全性还需要更多的临床试验来证实，包括对PBC晚期黄疸的改善及对PBC组织学的改善等。

　　另外，OCA治疗相关的严重瘙痒也是值得注意的问题。在Ⅱ期临床试验中，OCA 50mg组甚至有38%的受试者因出现严重瘙痒而中止治疗。

　　据悉，OCA的Ⅲ期临床试验目前正在组织进行中，我们期待更多、更好的临床试验结果出现，为PBC治疗带来新的希望。