病例1

　　患者女性，84岁，体重40 kg，因腹痛、直肠出血3天入院。患者已接受达比加群酯（75 mg bid）治疗4个月，同时服用胺碘酮200 mg/d治疗房颤。

　　入院时患者肌酐清除率（CrCl）32 ml/（min·1.73 m2），血小板计数381×103/μl，活化部分凝血活酶时间（APTT）6.43 s，凝血酶原时间（PT）>60 s。患者因发生直肠大出血、心脏骤停、失血性休克，抢救无效死亡。

　　检测结果显示，患者达比加群酯血浆浓度显著升高，为5600 ng/ml（期望范围31~225 ng/ml）。

　　病例2

　　患者女性，89岁，体重45 kg，已接受达比加群酯（110 mg bid）治疗5个月。患者在外科手术前检查结果显示，APTT 2.73 s，PT 32 s，血小板计数175 g/L，血红蛋白水平9.5 g/dl，CrCl 29 ml/（min·1.73 m2），达比加群酯血浆浓度升高，为2670 ng/ml，并出现鼻出血1周，停用达比加群酯后患者转归良好。

　　上述2例病例报告发表于《 内科学文献》[Arch Intern Med 2011,171（14）：1285]。

　　关注点1 肾功能受损可导致药物蓄积

　　RE-LY研究是指南推荐临床应用达比加群酯的有力证据，以色列哈达萨-希伯来医学研究中心雅各布斯（Jeremy Jacobs）教授等指出，该研究将CrCl<30 ml/（min·1.73 m2）者排除在外，研究入选人群中仅19%患者的CrCl为30~49 ml/（min·1.73 m2）。

　　上述病例报告者、法国Lariboisière医院勒格朗（Matthieu Legrand）教授指出，达比加群酯大部分（85%）经由肾脏清除，肾功能受损可致药物在体内蓄积，中度[CrCl<50 ml/（min·1.73m2）]或重度[CrCl<30 ml/（min·1.73 m2）]肾功能不全的患者，达比加群酯血药浓度-时间曲线下面积（AUC）是肾功能正常者的2.7倍或6倍，药物半衰期延长，约是其2倍。

　　在老年患者中，AUC进一步增加40%~60%。

　　关注点2 高龄患者出血风险增加

　　在房颤患者中，最需要抗凝治疗的很可能恰是潜在不良事件风险最大的人群。Jacobs教授指出，很多老年房颤患者可能是将来使用达比加群酯的主要人群，故基于年龄的亚组分析结果非常重要。RE-LY研究亚组分析结果显示，对于<75岁的患者，使用小剂量（110 mg）和大剂量（150 mg）达比加群酯较华法林均显著降低患者出血风险，但在其中39%（7238例）>75岁的老年患者中，与华法林相比，两种剂量达比加群酯颅内出血率低于华法林组，小剂量达比加群酯颅外出血风险相似，而大剂量颅外出血风险有所增加[Circulation 2011,123:2363]。

　　Jacobs教授等分析，这一不利表现并不能完全归因于肾功能不全，亚组分析结果显示，对于肾功能正常、>75岁的老年患者，150 mg达比加群酯组出血风险仍有增加趋势。

　　关注点3 低体重患者药物安全性证据不足

　　上述2例患者体重均较轻，体重在其中会产生怎样的影响？据Legrand教授分析，RE-LY研究中110 mg和150 mg组患者平均体重分别为82.9 kg和82.5 kg，该研究并未对老年低体重患者使用达比加群酯的安全性给予充分的证据。

　　Jacobs教授也指出，RE-LY研究入选人群中仅有0.02%（376例）患者体重低于50 kg。

　　推荐剂量

　　美国FDA批准达比加群酯的使用剂量为150 mg bid和75 mg bid（对严重肾功能受损者），而加拿大、欧洲及其他国家批准剂量均为150 mg bid和110 mg bid。乌普萨拉临床研究中心瓦伦廷（Lars Wallentin）教授指出，RE-LY研究结果已证实，110 mg bid与华法林效果相似，而出血风险较低，医生通常愿意选择较为安全的临床决策，尤其是对于年龄>75岁的患者，110 mg bid似乎是较好的选择。

　　伦敦西安大略大学斯彭斯（David Spence）教授认为，110 mg bid的剂量亦应推荐用于肾功能受损的患者[如估算肾小球滤过率（eGFR）<50 ml/（min·1.73m2）]。（姚瑶）

　　棘手问题

　　首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授指出，我国也将面临审批达比加群酯适应证及其剂量的问题，目前对于特殊人群（如年龄>75岁患者）达比加群酯临床使用尚缺乏更多循证证据，上述病例反映的问题值得关注。

　　因达比加群酯主要经由肾脏代谢清除，肾功能损害可能导致药物在患者体内蓄积过量，远超过其正常血药浓度，即便在应用较小剂量的情况下也会发生类似情况。另外，达比加群酯的代谢受到抗心律失常药物胺碘酮影响，当与胺碘酮（单剂量600 mg）合用时，达比加群酯AUC可增加60%。未来服用达比加群酯的老年患者将越来越多，目前尚无常规凝血指标监测其是否过量，亦无专门针对该药的拮抗剂，临床对药物过量所致出血问题的处理非常棘手。因此，对老年患者处方达比加群酯时须十分谨慎，注意监测其出血事件的发生情况，尤其对于肾功能受损的患者。

　　结合RE-LY试验结论，对于中国房颤患者，若年龄＜75岁，无肾功能不全，达比加群酯150 mg bid可能是合适的剂量；而对于年龄≥75岁的患者，达比加群酯150 mg bid还须进一步评价。处方前须评估患者出血风险（如应用HAS-BLED评分），高危患者应服用较小剂量，同时加强监测。随着今后达比加群酯在国内上市及越来越多中国患者的应用，相关大规模随机对照试验、注册研究等将积累国人应用该药的循证医学资料，以指导临床应用。