自1921年加拿大医生班廷（Banting）发现胰岛素以来，抗 药物的研发脚步从未停歇，磺脲类、二甲双胍、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰高血糖素样肽1（GLP-1）和二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂的相继问世，使医生拥有了更多 治疗手段与药物选择。遗憾的是，局限的药物疗效与层出不穷的不良反应限制了某些药物的临床应用，研发更有效、更安全的抗 药物仍是人们不倦的追求。在第71届美国 学会（ADA）科学年会上，“2型 新治疗的今天与明天”专场令笔者印象深刻，不过这些颇具前景的新药尚处于试验阶段，对 治疗新靶点的探寻目前仍是一次未完成之旅。

SGLT2抑制剂

肾脏糖代谢调节的体现

　　钠/葡萄糖转运子（SGLT）是一大族膜蛋白，参与转运葡萄糖、氨基酸、维生素和离子通过小肠上皮细胞和肾近曲小管。其中低容量、高亲和性的SGLT1主要在胃肠道表达，完成葡萄糖的吸收；高容量、低亲和性的SGLT2在肾脏近曲小管S1段表达，以钠-葡萄糖1:1的比率转运葡萄糖，介导了90%肾小球滤过葡萄糖的重吸收，通过Na+/K+ ATP酶提供能量，以主动方式逆浓度梯度将滤过的葡萄糖主动转入肾小管细胞（图1）。SGLT3广泛分布于体内（如骨骼肌和肠神经系统），充当葡萄糖的传感器。目前SGLT4、SGLT5和SGLT6等的作用尚未十分明确。

　　研究表明，选择性抑制SGLT2能增加剂量依赖性的尿糖排泄，有助于2型 血糖控制，SGLT2抑制剂从而成为 治疗新途径。高选择性SGLT2抑制剂（如Dapagliflozin和Sergliflozin）具有改善葡萄糖利用率、降低血糖，但无低血糖副作用的特点。然而，这类药物对尿糖的长期作用及其他潜在作用尚待进一步临床验证。

胆汁酸螯合剂

从调脂到降糖的转变

　　胆汁酸螯合剂在胃肠道通过交换胆汁酸中的氯离子，将其从肠肝循环中螯合出来，阻断胆汁从肠道的再吸收。一般用于降低胆固醇，同时具有抑制胆汁酸合成酶、降低胆汁酸受体FXR活性作用。

　　研究表明，胆汁酸螯合剂可改善血糖控制，减少肝糖合成并抑制糖原分解，激活GLP-1受体；通过激活棕色脂肪和肌肉中G蛋白偶联受体TGR5，诱导GLP-1释放，改善胰腺功能，减少胃排空和肝糖输出，提高葡萄糖耐量。胆汁酸螯合剂改善血糖的作用呈GLP-1受体依赖性。经16周高脂饲料造模后的动物接受2%胆汁酸螯合剂Colesvelam治疗1周后，试验动物血糖下降且肝脏胰岛素信号通路作用增强，但Colesvelam的降糖作用不依赖于胆汁酸受体FXR。

　　胆汁酸螯合剂主要在胃肠道发挥作用，副作用主要表现为便秘、腹泻和腹胀等胃肠道不良反应，还能结合脂溶性维生素和经胃肠道吸收的药物，所以胆汁酸螯合剂应与这些药物间隔服用，以减少不良影响。

G蛋白偶联受体激动剂

与肥胖的一体化解决方式

　　G蛋白偶联受体之一的GPR-119主要表达于胰岛β细胞和小肠的肠内分泌细胞。激活该受体可诱导葡萄糖刺激的胰岛素释放（GSIS），通过细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的增加来促进肠促胰岛激素的分泌。

　　 db/db小鼠和KK/Ay小鼠的实验结果表明，人工合成的GPR-119受体激动剂（AS1790091）可改善血糖水平，增加胰岛细胞中胰岛素含量并减轻体重。一项有关选择性GPR-119受体激动剂（PSN821）的随机、双盲、安慰剂对照试验显示，PSN821单药或联合二甲双胍均具有稳定持续的药代动力学表现，能降低2型 患者的空腹和餐后血糖。此外，大剂量PSN821还能持续抑制能量摄取，积极用药可明显减轻体重。PSN821治疗2型 及肥胖症的治疗价值获证实。

选择性PPAR激动剂

对胰岛素增敏价值的坚持

　　过氧化物酶体增殖物蛋白激活性受体（PPAR）γ激动剂又称噻唑烷二酮（TZD）类，主要用于改善胰岛素敏感性，但因众所周知的副作用而极大程度限制了临床应用。但TZD类药物对脂肪组织的转录调节作用促使人们针对PPARγ研发更安全的药物，即保留胰岛素增敏作用，但尽可能减少不良反应。

　　研究表明，肥胖和高脂饮食可以诱导炎症细胞因子产生，激活细胞周期蛋白激酶（CDK）5，CDK5使PPARγ第273位丝氨酸磷酸化，通过磷酸化作用改变PPARγ控制基因的表达。某些具有抗 作用的PPARγ配体（MRL24）在激活PPARγ的同时，也能阻断CDK5磷酸化，恢复转录调节至健康状态或优先激活胰岛素敏感基因。针对CDK5诱导PPARγ磷酸化来研发具有改善胰岛素抵抗的高选择性PPARγ激动剂，使治疗作用与副作用分开，为新一代PPARγ抗 药物的诞生提供了思路（图2）。

　　SYNCHRONY试验评估了PPARα和PPARγ双重激动剂的降糖、调脂作用及安全性。这项双盲研究涉及7个国家、47个中心的332例2型 患者，分为Aleglitazar 50 μg/d、150 μg/d、300 μg/d、600 μg/d治疗组和安慰剂组，并以45 μg/d的吡格列酮进行对照。16周随访结果显示，Aleglitazar降低糖化血红蛋白（HbA1c）呈剂量依赖性，HbA1c的降幅从0.36%（50 μg/d）到1.35%（600 μg/d），不良反应包括水肿、体重增加，但服药小于300 μg/d的患者无充血性心衰，且水肿发生率与安慰剂相似，低于吡格列酮组。

11-β-HSD-1抑制剂

血糖与心血管危险因素双管齐下

　　以腹型肥胖、胰岛素抵抗、2型 和血脂紊乱为表现的代谢综合征类似于库欣综合征，但不伴随循环糖皮质激素水平升高。

　　在肥胖个体和啮齿类脂肪组织的细胞内存在异常升高的糖皮质激素相关酶，即11-β-羟化类固醇脱氢酶-1（11-β-HSD-1）。这种酶可将无活性的皮质酮转化为有活性的皮质醇，增强糖皮质激素的作用。11-β-HSD-1基因缺失或抑制则减少细胞内糖皮质激素水平，减少腹部脂肪沉积。选择性11-β-HSD-1抑制剂（INCB13739）治疗二甲双孤单药不达标的2型 患者12周后，空腹血糖、稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和HbA1c均显著改善，且高脂血症患者的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平也显著降低。与安慰剂相比，INCB13739使患者体重减轻，但不良反应相似。因此，11-β-HSD-1抑制剂联合二甲双胍被认为是兼具疗效和耐受性的2型 治疗新策略，为血糖和心血管危险因素控制提供了一举两得的途径。

　　除上述介绍的新药外，饱和及单不饱和长链脂肪酸延长限速酶——长链脂肪酸延长酶6（ELOVL-6）也颇具治疗前景。这类物质主要表达于脂源性组织中（如肝脏），其mRNA水平在肥胖动物模型中有所增加。靶向ELOVL6-/-敲除小鼠可避免高脂膳食诱导的胰岛素抵抗，部分源于恢复了胰岛素受体底物（IRS）-2，抑制肝脏PKC-ε并恢复Akt磷酸化，表明ELOVL6可能是 治疗的潜在目标，但其生理作用有待进一步评价。

　　作者：天津医科大学代谢病医院 陈莉明