典型病例

　　患者男性，60岁，因牙龈肿痛1年、加重6个月入院。

　　2年前，患者因小细胞肺癌骨转移接受帕米膦酸二钠静脉给药治疗（每1~3个月一次，共10次）；1年前，因头颅转移行头部放疗（30 Gy），首次放疗当天患者体温38.2 ℃，寒战，右侧牙龈肿痛，查白细胞1.8×109/L，PLT 28×109/L，血红蛋白99 g/L，予亚胺培南、粒细胞集落刺激因子及输注PLT治疗；约1个月后接受第2次头部放疗（10 Gy）；其后，患者再次接受帕米膦酸二钠治疗5次，期间患者常出现牙龈肿痛、溢脓；半年前，因右下牙龈溢脓行开髓及抗感染治疗，症状无改善；一周前行右下5局部麻醉拔牙术；3天前，患者右下3-2唇侧区域见瘘道，挤压有渗出物；右下2-5唇侧区扪诊骨有动度，略痛。X线片示瘘道区低密度影，未见根间病变。

诊断为下颌骨坏死（ONJ），局部清创抗感染，牙龈肿痛好转，但右下牙槽黏膜瘘道未愈合，有脓性分泌物，牙槽突触可触及异常动度。考虑ONJ可能与帕米膦酸二钠有关，遂停用。

　　患者2型 史20年，入院时糖化血红蛋白（HbA1c）11.3%，有左氧氟沙星过敏史。

　概述

　　双膦酸盐为破骨细胞抑制剂，用于减少和延迟骨转移引起的恶性肿瘤高钙血症、病理性骨折和脊髓压迫等发生，其可导致ONJ首先于2003年被报告，其后不断有个案报告，发生率为0.34~ 0.70/10万，在静脉给药的肿瘤患者中，ONJ可达10%，且以应用唑来膦酸和帕米膦酸二钠者发生率较高，2004年8月，美国食品与药物管理局（FDA）在该两种药物说明书中增加了可能引发ONJ的相关内容。ONJ危险因素包括年龄、吸烟、肥胖、 、使用免疫抑制剂或化疗药、持续使用双膦酸盐（静脉给药＞12个月或口服＞36个月）、 手术创伤及感染等。

　　下颌骨放射性骨坏死（ORNJ）是头颈部肿瘤放疗常见并发症，发生率为3% ~35%，多于放疗后4~24个月发生。除骨损伤外，周围软组织损伤也较明显，表现为放射区血管密度低、组织血供不足及炎性反应。危险因素包括年龄、 卫生状况、治疗方法、放射剂量及牙科手术等，其中放射剂量最重要。诊断除依据临床表现外，还须满足以下条件：① 放疗史（放射剂量＞65 Gy）；② 病变在放射区内；③ X线片示病变区下颌骨呈现广泛散在的斑点透射区或界限不明的大块不规则死骨形成。

　本患者病情分析

　　患者 史20余年，血糖控制不佳，为 疾病易患人群；接受头部放疗2次，放疗前后分别间断静脉接受帕米膦酸二钠17个月和1年，其ONJ与双膦酸盐和放疗有合理的时间关联，且有多重危险因素。目前，同时接受双膦酸盐和放疗后发生ONJ的报告较少。本例在放疗后再次接受双膦酸盐治疗期间发生ONJ，可能为药物引起，或其与放疗共同促进ONJ发展。

双膦酸盐所致ONJ机制及处理

　　有学者认为，下颌骨承受咀嚼压力，可能存在微小骨折，双膦酸盐抑制微小损伤的转化和修复，最终可能导致真正的骨骼损伤。

　　目前，美、英、法及西班牙等国已制订双膦酸盐相关ONJ指南。在用药前6个月，患者须接受彻底 检查及治疗；正在接受静脉给药又须 治疗者须停药，但停药是否有益及时间长短尚争议，须权衡利弊。

　　在治疗上，建议保守治疗，包括长期用抗菌药、漱口保洁及对死骨行表浅微小清创和灌洗等，避免高风险侵入性操作。有学者提出，对于保守治疗效果不佳、合并感染及进行性骨坏死者，可采用手术彻底清创及抗感染治疗。（本文作者：北京大学第一医院 路敏 王薇 周颖 梁雁 崔一民 郭晓蕙）