一、研究背景

　　(一)创伤发病率高

　　1.创伤是世界上导致死亡的主要原因之一。

　　2.全球每年有100万人死于交通意外，目前交通意外已经是第九大死亡原因，而且预计到2020年，交通意外会上升至第三大致死致残的原因。

　　(二)凝血系统在创伤发病过程中作用显著

　　1.凝血系统的功能是在创伤或手术后保证创伤血管的修复和血流的通畅

　　2.凝血系统按其功能分为凝血功能和纤溶功能，而维持纤溶功能又包括纤溶系统和抗纤溶系统

　　3.创伤或术后，凝血系统被激活，凝血功能和纤溶功能同时发挥作用，但在严重创伤时，大量凝血因子的消耗，可能过度激活纤溶功能而导致继发性出血。

　　4.目前的研究证实，术后补充抗纤溶药物能够减少患者术后的失血，减少术后患者输血而不增加术后并发症。

　　(三)氨甲环酸的作用机制和研究的必要性

　　1.氨甲环酸是一种人工合成赖氨酸衍生物，通过抑制纤溶酶原赖氨酸结合位点，而发挥抗纤溶的作用。

　　2.前期随机对照研究即抗纤溶治疗严重出血临床随机研究(Clinical Randomisation of an Antifi brinolytic in Signifi cant Haemorrhage 2CRASH-2)表明，对于创伤后8小时内有大出血或大出血风险的患者，氨甲环酸能够降低病死率(Relative Risk [RR] 0.91, 95% CI 0.85-0.97;p=0.0035)。

　　3.目前对于氨甲环酸治疗的适应征、时机尚不清楚

　　二、研究目的

　　使用随机对照研究以评价早期使用氨甲环酸对创伤后大出血或有大出血风险患者病死率、血管阻塞事件和是否需要输血的影响。

　　三、研究方法

　　(一)入选标准

　　1.发生创伤8小时以内的患者

　　2.存在出血导致的低血容量性休克(收缩压<90mmHg和/或心率>110次/分)，或有大出血导致低血容量性休克的风险

　　(二)排除标准

　　医师认为患者有使用氨甲环酸的明确指征或禁忌

　　(三)随机化及处理步骤

　　1.实验分为两组，治疗组给予氨甲环酸(1g负荷量10min，随后1g维持8小时)，对照组相应给予生理盐水，并且将两组治疗药物、使用注射器等进行统一编号和包装，使用双盲法以清除各中心实验者主观倾向对于实验结果的影响。

　　2.创伤患者入院后，通过拨打24小时免费的电话服务，获取治疗措施随机序号，并且依据随机序号选择已经准备好的治疗包，给予患者进行治疗。若某一研究中心未开通该服务，则按照随机化后的顺序表选择相应治疗措施。

　　(四)观察终点

　　第一观察终点是创伤后4周的医院内病死率(患者死亡的原因需要明确是因为出血或者血管的栓塞)；第二观察终点是是否有血制品的输注和输注的剂量，是否有外科手术治疗和血管栓塞事件的发生(脑梗塞、心梗、肺栓塞和临床证实的深静脉血栓)

　　四、统计方法

　　按照意向性治疗的原则，将影响创伤患者预后的因素分为(1)从创伤到接受氨甲环酸治疗的时间(≤1，>1-3，>3h)；(2)依据收缩压评价出血的程度(≤75，76-89，>89mmHg)；(3)Glasgow昏迷评分(重度3-8分，中度9-12分，轻度13-15分)；(4)创伤的类型(仅存在贯通伤、钝挫伤或贯通伤合并钝挫伤)。组间差异使用卡方检验，RR值来评价各因素内氨甲环酸对病死率影响作用的大小，使用逻辑回归分析评价氨甲环酸使用时间与病死率的关系。

　　五、结果

　　(一)研究对象

　　研究从2005年5月开始，一共纳入20211名患者(图1)，其中10096名患者纳入氨甲环酸组，10115名患者纳入对照组，其中4名患者因为拒绝实验而退出，5名患者年龄小于16岁，4名患者年龄不详，23名患者创伤后8小时入院，11名患者发生创伤时间不详，9名患者非创伤导致的大出血，3名患者未使用研究者提供的治疗包，最终除去4名退出实验的患者，其余所有患者均纳入研究并将其结果进行分析。

　　图1

　　(二)归因病死率

　　1.与对照组比较，氨甲环酸组创伤患者的病死率明显降低(表1)，氨甲环酸与对照组比较RR值为0.91(95% CI, 0.85-0.97, p=0.0035)。

　　2.两组总死亡人数为3076人，由于出血导致的死亡人数为1063人，其中氨甲环酸组因出血导致病死率为4.9%(489/10060)，而对照组出血导致的病死率为5.7%(574/10067)，氨甲环酸组与对照组比较RR值为RR 0.85(95% CI, 0.76-0.96; p=0.0077)。

　　3.两组在血管栓塞、多器官功能衰竭和颅脑损伤导致的病死率无统计学差异。

　　表1

　　(三)出血导致死亡的亚组分析

　　1.创伤后早期(<1h)给予氨甲环酸治疗可以明显降低创伤患者出血导致的病死率，与对照组比较RR值为0.68(95% CI, 0.57-0.82; p<0.0001)；创

　　伤后3小时内给予氨甲环酸治疗同样能够降低创伤患者出血导致的病死率，与对照组比较RR值为0.79(95% CI, 0.64-0.97; p=0.03)。

　　2.创伤后3小时后给予氨甲环酸治疗会增加出血导致的病死率，RR值为1.44(95% CI, 1.12-1.84; p=0.004)。

　　3.创伤患者入院时收缩压的水平、GCS评分和创伤的类型对出血导致的病死率在氨甲环酸组和对照组之间无统计学差异。

　　图2

　　(四)氨甲环酸与治疗时机

　　1.对于出血导致死亡的创伤患者中，创伤后3小时内使用氨甲环酸能够降低出血导致的病死率，而创伤后3小时使用氨甲环酸能增加出血导致的病死率(表2, χ2=23.516, p=0.0000)。

　　2.对于非出血因素导致死亡的创伤患者中，在氨甲环酸使用的不同时间点，两组病死率之间无统计学差异(表2,χ2=2.537,p=0.28)。

　　3.氨甲环酸对出血导致死亡的优势比(Odd Ratio, OR)随着创伤后时间的延长而增加(图3)，创伤后即时使用氨甲环酸，其OR值为0.61(95% CI,0.50-0.74)，每延迟一小时，OR值增加15%( 95% CI, 8%-23%)。

　　表2

　　图3

　　六、讨论

　　(一)早期(<3h)使用氨甲环酸能够降低创伤患者由于出血导致的病死率

　　1.研究的结论虽然是对于创伤后大于3小时使用氨甲环酸的患者，氨甲环酸会增加出血导致的病死率，但并不增加全因病死率，这就意味，这一亚组死亡的患者如果不使用氨甲环酸可能已经死于一些非出血的原因。

　　2.在发展中国家和不发达国家，缩短院前时间可由使用氨甲环酸降低创伤患者因出血导致的病死率。

　　(二)晚期(>3h)使用氨甲环酸对创伤患者出血导致病死率的影响

　　1.目前对于晚期(>3h)使用氨甲环酸增加创伤患者出血导致病死率的升高还不能解释。

　　2.晚期创伤的患者可能已经发生弥散性血管内凝血(Disseminated Vascular Coagulation, DIC)，此时使用氨甲环酸可能会增加患者的病死率。

　　3.院前时间长的创伤患者可能已经存在低体温和严重酸中毒，从而引起病死率的增加。

　　(三)临床医师对创伤患者病情的判断

　　研究指出，临床医师是依据自己的经验和一些检查结果对于创伤患者存在活动性出血或有出血风险进行判断，但仍纳入了一些没有出血的患者，这会降低对研究结果的说服力，但临床医师应当关注，创伤后有出血风险和活动性出血的患者，尽早(<1小时)给予氨甲环酸能够显著降低出血导致的病死率。

　　(四)氨甲环酸治疗的机制

　　1.严重创伤引起凝血功能障碍，进而引起纤溶系统的激活。

　　2.纤溶功能的变化可以通过纤溶降解产物——D-d二聚体进行监测，有研究表明在患者创伤后28min即出现D-d二聚体的升高，表明创伤患者早期即存在纤溶系统的激活。

　　3.早期纤溶系统的激活是加重创伤后出血和增加创伤病死率的主要原因，那么早期给予抗纤溶药物能降低创伤患者出血的发生和病死率。

　　七、研究的局限性

　　1.由于患者入院后即给予随机化分组，未能通过患者的创伤部位和损伤程度进行亚组分析，但在创伤的早期处理，积极控制出血和器官损伤可能更为重要。

　　2.创伤患者从创伤发生到用药治疗的时间数据是真实可靠的，但有一些患者由于受伤时无目击者，所以医师通过患者的伤情对受伤时间进行估计，但这种对于受伤时间的估计不会影响研究的结果。

　　八、结论

　　氨甲环酸应当尽早应用于创伤后大出血或有出血风险的患者，但对于创伤后院前时间较长的患者，氨甲环酸的治疗效果不佳甚至会增加患者的病死率。

　　九、评论

　　(一)创伤可导致凝血功能异常(图4)

　　1.创伤引起炎症介质释放进而导致凝血功能异常

　　2.创伤引起出血，在给予液体复苏后，可能由于血液稀释、输入液体温度低而引起低体温导致凝血功能异常

　　3.创伤引起休克可导致患者代谢性酸中毒、低体温、纤溶功能亢进而导致凝血功能异常和创伤-休克后急性凝血功能障碍(AcuteCoagulopathy of Trauma-Shock, ACoTS)。

　　4. Broh K, et al.的研究表明，创伤早期患者即出现凝血功能异常和纤溶功能亢进，Roberts I, et al的荟萃分析证明早期给予抗纤溶药物可能改善创伤患者的预后。

　　 图4

　　(二)创伤中的颅脑损伤

　　1.颅脑损伤在创伤中非常常见，而且颅脑损伤出血会对患者的预后有很大的影响。

　　2.本研究中，颅脑损伤导致的病死率在氨甲环酸组和对照组无统计学差异，但是未能对颅脑损伤患者进行分层亚组分析，所以以后研究甲环酸对颅脑损伤出血患者预后影响还是具有较大的临床意义。

　　(三)创伤后的输血治疗

　　1.本研究发现，两组创伤患者输血量无统计学差异，但Henry DA, et al.的研究指出，对于择期手术的患者使用氨甲环酸可以减少择期手术患者的输血量。其原因可能是对于创伤患者入院当时，医师估计有出血或者出血风险的患者所需要的输血量不像择期手术患者一样准确。

　　2.本研究虽然表明两组患者输血量无统计学差异，但是氨甲环酸治疗组可以明确降低创伤患者的病死率，这也可以说明如果治疗组患者不接受氨甲环酸的治疗可能需要输注更多的血制品。

　　3.对于输血治疗方面，单纯的输注红细胞会导致血液中凝血因子的稀释并且大量输注红细胞会导致患者低温进一步加重凝血功能的异常，所以对于大出血的患者建议红细胞:血浆:血小板按照1:1:1的比例输注，并且输血时注意保温。

　　本文由潘纯摘译 刘玲、邱海波校 东南大学附属中大医院重症医学科

　　参考文献

　　1.Broh K, Cohen MJ, Ganter MT, et al. Acute Coagulopathy of Trauma: Hypoperfusion Induces Systemic Anticoagulation and

　　Hyperfibrinolysis. J Trauma. 2008;64:1211–1217.

　　2.Roberts I, Shakur H, Ker K, et al. Roberts I, Shakur H, Ker K, Coats T, for the CRASH-2 Trial collaborators. Antifi brinolytic drugs for acute

　　traumatic injury. Cochrane Database Syst Rev 2011; 1: CD004896.

　　3.Hess JR, Brohi,K, Dutton RP, et al. The Coagulopathy of Trauma: A Review of Mechanisms. J Trauma. 2008;65:748 –754.

　　4.Henry DA, Moxey AJ, Carless PA, O’Connell D, Henderson KM, Fergusson D, et al.Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative

　　allogeneic blood transfusion. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011; 1: CD001886.

　　原文链接：早期使用氨甲环酸对创伤出血患者预后的影响：CRASH-2随机对照研究的探索性分析