病例资料

　　患者，男性，58岁，主因“间断胸痛1年余，加重2周”入院。

　　入院后检查结果显示，甘油三酯为1.14 mmol/L，总胆固醇为6.78 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇为1.16 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇为3.6 mmol/L。心肌损伤标志物水平不高，心电图无动态演变。

　　患者接受冠脉介入检查治疗，发现前降支中段自大对角支发出后狭窄（狭窄程度为75%），右冠脉弥漫动脉粥样硬化斑块浸润，中段狭窄30%。病变为冠脉单支病变，于前降支狭窄处置入支架1枚。

　　患者术后口服阿托伐他汀（40 mg，每晚1次），并同时接受二联抗血小板、抑制心肌重构、减慢心率及降低心肌耗氧量等冠心病二级预防治疗。

　　患者出院后接受规律门诊随访。20天后自觉乏力、纳差。检查显示，皮肤及巩膜黄染。丙氨酸氨基转移酶（ALT）为777 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）为903 U/L，碱性磷酸酶（ALP）为367 U/L，γ-谷氨酸转肽酶（γ-GT ）为678 U/L，总胆红素（TBil）为158.78 μmol/L，直接胆红素（DBil）为123.86 μmol/L，间接胆红素（IBil）为34.92 μmol/L，总胆汁酸（TBA）为139.7 μmol/L。

　　患者停用阿托伐他汀，接受还原型谷胱甘肽（1.2 g）+5%葡萄糖注射液（250 ml）静脉滴注（1次/日）及复方甘草酸苷（80 ml）+5%葡萄糖注射液（250 ml）静脉注射（1次/日）治疗，继续服用其他冠心病二级预防药物。

　　此后，上述指标有逐渐下降趋势。20天后，ALT为 29 U/L，AST为33 U/L，ALP为122 U/L，γ-GT为150 U/L，TBil为40.04 μmol/L，DBil为26.84 μmol/L，IBil为13.20 μmol/L，TBA为25 μmol/L。45天后上述指标均基本降至正常。

　　图 他汀的代谢途径

　　口服后，他汀经肠上皮细胞的被动转运和主动转运[三磷酸腺苷（ATP）结合盒式（ABC）家族膜转运蛋白和溶性载体（SLC）家族膜转运蛋白参与主动转运]进入血循环。他汀的主要代谢器官是肝脏和肾脏，其中肝脏的作用更大。在他汀的代谢过程中，产生催化作用的酶主要是细胞色素P450（CYP）家族和尿苷二磷酸葡醛酸（基）转移酶（UGT）家族。主要排出途径是ABC家族膜转运蛋白介导的经胆汁排出。亲水他汀（如普伐他汀）须经主动转运进入肝脏，较少经CYP家族代谢而经肾脏排出，而亲水性差的他汀的转运方式主要是被动扩散，然后经胆汁排出。

　　如何应对他汀所致的肝损害？

　　引起肝损害的药物

　　药物性肝病是临床常见的肝脏疾病之一，约10%的住院肝炎患者是药物性肝炎。引起药物性肝病的药物种类很多，迄今发现1000余种药物可导致药物性肝病。抗生素、解热镇痛药、抗结核药物、中枢神经系统药物、代谢性疾病治疗药物、消化系统药物、激素类药物、抗肿瘤药物及一些中药和保健品等均可能引起肝损害。

　　目前，在肝炎门诊也常可见到降脂药物所引起肝损害的病例。他汀类药物可抑制胆固醇生成，还具有抗炎、抗氧化、减少内皮素生成、抑制血小板聚集、稳定斑块及抗血栓等多方面的抗动脉粥样硬化作用。因此，他汀类被广泛应用于冠心病的二级预防及188bet在线平台网址 大血管并发症的预防等。

　　目前已应用于临床的他汀包括辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀及瑞舒伐他汀等。本例患者为应用阿托伐他汀后出现的肝损害。

　　药物性肝病的发生机制

　　如许多药物一样，肝脏也是他汀类药物的重要代谢场所（图）。肝脏内参与药物代谢的酶的活性影响药物在体内的代谢。不同的药物通过不同的机制影响肝脏，药物可直接损伤肝细胞或通过活性中间体经过非免疫或免疫机制引起肝脏病变。

　　部分药物性肝病是由药物本身的毒性所致，常与药物剂量相关，属可预测的损伤；部分是由特应性反应所致，主要发生于特异性代谢体质和特异性免疫体质人群中，作用机制不十分明确，难以预测。他汀类药物引起肝脏损害的机制不十分明确，可能与特异性特质有关。

　　药物性肝病的分型

　　在临床上，药物性肝病可分为3种类型。

　　1. 急性肝炎样表现

　　该类型患者有全身症状，如发热、乏力、食欲缺乏、黄疸，血清转氨酶升高，而血清ALP和白蛋白受影响较小（ALT/ALP≥5），高胆红素血症和凝血酶原时间延长与肝损害严重程度相关。终止用药后病情可迅速改善，并常在1～3个月内彻底恢复。

　　2. 急性胆汁淤积样表现

　　该类型主要有黄疸、瘙痒和ALP升高，血清转氨酶轻度升高，而ALP明显升高，ALT/ALP≤2。一般于停药后3个月到3年恢复。

　　3. 混合型急性药物性肝炎

　　部分患者可同时存在急性肝炎样损伤和急性胆汁淤积性损伤的组织学改变，称为混合型急性药物性肝炎。

　　部分患者的表现类似于对药物的过敏反应，少数患者可出现急性肝衰竭。本例患者表现为混合型，因胆红素较高，应警惕出现重型肝炎。

　　药物性肝病的诊断与治疗

　　在药物性肝炎诊断方面，应根据患者服药史、发病过程与服药时间相关特点，并排除其他肝损害因素等后作出综合判断。本例患者在用药20天后出现肝损害，无肝病史，除外了其他原因导致的肝脏损害，停药后肝功能开始回复，停药1个月肝功能基本正常。因此，由他汀引起肝损害的可能性较大。

　　在出现明显药物性肝病后，应立即停用可疑药物；加用抗炎、护肝药物，如甘草酸制剂抑制肝脏炎症；应用还原型谷胱甘肽可补充肝内的巯基基团，有利于药物的生物转化。对于重型肝炎，可选择人工肝支持治疗。如出现肝衰竭，则应考虑肝移植。

　　如何预防他汀引起的肝损害

　　在应用降脂药物之前，应全面了解患者情况，尤其是了解肝脏功能及其影响因素，了解是否有乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒感染，是否饮酒及每日饮酒量，是否有代谢综合征，是否合并其他疾病等。

　　如患者肝功能不正常，出现ALT及TBil 升高等，则应进一步了解肝功能异常的原因。如有乙肝病毒或丙肝病毒感染，应按照乙型或丙型病毒性肝炎的治疗指南进行治疗。如肝脏功能较差，应加强抗炎、护肝治疗，待肝功能恢复并稳定后再开始必要的降脂治疗。

　　饮酒者应戒酒。在应用他汀降脂药物的同时，应尽可能减少合并用药，以减少降脂药物与其他药物的相互作用，避免加重肝脏损害。

　　对于有肝病史和（或）大量饮酒史的患者及老年患者，如果必须接受药物降脂治疗，宜从小剂量开始，密切并定期监测肝脏功能，必要时调整剂量甚至停药。[