2010年6月14日，西帕希（Sipahi）等的一项大型荟萃分析将血管紧张素受体拮抗剂（ARB）与新诊断癌症风险轻度升高联系在一起，引起学术界广泛关注。近期发表的两项大型研究却又继班加罗尔（Bangalore）等的荟萃分析之后再次将二者斩断关联。结果迥异的几项研究“乱花渐欲迷人眼”，究竟孰是孰非？本报特邀来自医学统计和流行病学、药学和高血压领域中外专家作客，对研究结果作深入评析。

　　2010年6月14日

　　　　《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）

　　Sipahi等的荟萃分析表明，使用ARB与新诊断癌症危险轻度增加相关，但尚不能得出特定药物与癌症确切危险相关的结论。

　　该研究将至少1组受试者接受某种ARB、随访至少1年、纳入至少100例患者的随机对照试验纳入分析，其中新发癌症数据来自5项随机对照研究共61590名受试者的资料。

　　结果显示，随机接受ARB者较对照组新发癌症危险显著增加[7.2%对6.0%，危险比（RR）1.08，P=0.016]，其中将癌症作为预设终点的研究RR 为1.11（P=0.001）。在涉及实体器官癌症的研究中，仅新发肺癌发生率显著高于对照组（0.9% 对0.7%，P=0.01）。癌症死亡率无显著差异。

　　Brophy：方法明显缺陷，结论信度“打折”

　　要评估药物与不良事件之间是否可能具有因果关系、继而是否需要改变临床实践，应从三个角度作细致分析。即既往证据、当下研究的效力及其与更新证据的对照综合理解。

　　上述荟萃分析存在诸多明显的局限性。

　　选择偏倚 首先和最重要的是，在所有ARB相关研究中，该分析仅选择性考虑了报告新发肿瘤情况的研究。如果某项研究并未显示ARB组肿瘤风险增加，很可能不报告这个安全性转归结果，故该分析在纳入研究时可能引入选择偏倚。

　　基线指标校正不足 同时，在纳入研究中很多并未校正基线肿瘤发生率或肿瘤相关不良事件，可能因此导致误分组，尽管或许该指标在ARB组和对照组可能确无差异。

　　统计学模型选择不当 另外，尽管大多数研究针对替米沙坦，但其他ARB类药物也被包括在内，因此恰当的统计学模型应为随机效应模型而并非作者选择的固定效应模型。随机效应模型引起置信区间（CI）增加，因其不仅包括固定效应模型中的研究内变异性，也包括研究间变异性。鉴于该分析设定的95%CI下限为1.01，当采用随机效应模型时，结果可能不会出现统计学差异性。尽管关于恰当的分析模型可能有争议，但大多数专家认为，如分析结果因选择的统计学模型而变化，其结果往往不够强或具有临床可信性。

　　各研究随访时间短 一般环境因素（如吸烟、石棉沉积、放射性物质）诱发癌症最少需要10年潜伏期，因此探讨ARB与癌症之间是否有因果关系，不太可能在上述诸研究2~5年随访期内得出结论。如果假定此类药物不介入癌症起始阶段，那它必须是极强的促癌因素，但与之相反的是，目前并未在暴露于此类药物的动物体内检测到任何癌症信号。从理论上讲，ARB抑制了血管紧张素受体在肿瘤进展过程中促进细胞增殖、血管发生等作用，应具有保护而非致癌效应。

　　赵志刚：事件值得关注，分析效力有限

　　自Sipahi等的荟萃分析结果公布后，ARB与癌症风险相关性的话题引起了临床医生和药师的热议。

　　在该分析中，大多数患者使用的ARB类药物为替米沙坦，无法判断其研究结果是否可推广至所有ARB类药物。

　　此外，该分析所纳入临床试验的研究目的是ARB类药物对于患者心血管方面的作用，而并非评估ARB与癌症是否相关。因此，各研究所纳入人群并未将肿瘤高危患者排除，而仅对结果进行了相关分析，故无法明确肿瘤发生与某种药物的使用直接相关。

　　虽然在该分析中ARB药物仅使癌症风险略有增加，但是考虑到慢性高血压的人群基数巨大，如果结论成为事实，其影响也不能忽视。

　　2010年11月30日

　　　　《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）

　　Bangalore等的荟萃分析涉及70项随机对照临床试验共324168例患者，平均随访3.5年。

　　网络荟萃分析（固定效应模型）表明，与安慰剂相比，各类降压药物均与癌症风险升高无关，而ARB联合血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）却显著升高癌症风险，但该结果在随机效应模型中并未显现[比值比（OR）为1.15，95% CI为0.92~1.38]。此外，各类药物（包括ARB联合ACEI）均与癌症相关死亡风险升高无关。

　　直接比较荟萃分析结果与上述相似，但不能排除钙通道阻滞剂（CCB）和ACEI联合ARB会升高癌症风险。

　　试验序贯分析结果表明，各类降压药物单药均与癌症或癌症相关死亡相对风险升高5%~10%无关，但ARB联合ACEI仍被排除在外。

　　Brophy：方法更精确，结论更可靠

　　Bangalore等采用了更精确的统计学方法，对70项研究324168名受试者进行了包括传统的直接荟萃分析、网络荟萃分析和序贯分析在内的3种方法来评价各类降压药物与癌症相关死亡的关系。

　　网络荟萃分析包括了多项尊重研究最初随机化程序的间接比较。例如，一项研究比较A和B，另一项研究比较B和C，通过网络荟萃分析就可间接比较A和C。网络荟萃分析使用了更多信息，较其他分析的精确度更好，表现为更窄的置信区间，但需要的前提是不同研究中人群和治疗具备同质性，这往往较难证实。

　　该分析还作了很多灵敏度分析，包括固定和随机效应模型，以检测结论效力。直接或间接荟萃分析均未发现ARB与癌症的相关性，序贯分析未提示癌症率升高哪怕5%~10%（仅ARB与ACEI联合使用不能除外）。

　　赵志刚： “问题”方案较少应用

　　该分析提示不能排除ARB与ACEI联用增加癌症风险，但在国内临床实践中，一般高血压患者联用这两类药物的情况很少见，也不作为一线治疗推荐。在严重心力衰竭患者中会有两种药物联用的情况，但此类患者一般预期生存时间较短，确认或排除两药联用致癌的可能也存在困难。

　　另外，目前医学水平虽不能完全确定肺癌发生的潜伏期，但估计可能在15~25年间。在上述研究较短的随访期内可能尚不足以观察到癌症发生的“信号”。

　　尽管研究结果迥异，但发表此类研究数据仍十分可贵。首先，医生、药师会更关注降压药物的安全性，确保发挥其在预防心脑血管并发症作用的同时，避开其非心血管风险，特别是恶性肿瘤风险。另外，药物监管机构会更加重视治疗高血压药物的安全性。 

　　2011年4月

　　《高血压杂志》（J Hypertens）

　　近期发表于《高血压杂志》[J Hypertens 2011, 29（4）：623]的一项荟萃分析表明，使用血管紧张素受体拮抗剂（ARB），无论ARB的种类或ARB与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）联用，均未显著增加总体或特异性癌种风险（包括肺癌、前列腺癌或乳腺癌）。 该荟萃分析纳入15项大型多中心双盲临床试验共138769名受试者，结果显示，与对照组相比，使用ARB组（无论是哪种药物）均未显著增加癌症风险[比值比（OR）1.00，95%置信区间（CI）0.95~1.04]，具体结果见下表。

　　同行评论

　　美国克利夫兰大学医院案例医学中心西帕希（Sipahi）

　　该研究对不同ARB剂量和时间的研究数据同时分析发现，长期大量使用ARB相关研究提示受试者癌症风险有升高倾向，在小剂量短期使用或低并发症发生率的研究中则无此倾向。混合上述研究数据进行分析，发现癌症风险升高的倾向消失。然而，当涉及到癌症，暴露程度往往是最重要的，无论是辐射还是化学品。

　　2011年4月11日

　　《循环》（Circulation）

　　一项丹麦全国性队列观察研究表明，使用ARB未显著增加总体癌症或肺癌风险。 研究纳入107466例使用ARB、209692例使用ACEI的患者。两组癌症风险相似[校正相对危险比（RR）0.99，95%CI 0.95~1.03]，且不随使用ARB时间延长而增加。亚组分析显示，ARB使用与男性生殖器官癌症风险相关，但并未显著增加其余15种癌症风险，包括肺癌（RR 0.92，95%CI 0.82~1.02），癌症死亡率RR为0.77。

　　■同行评论

　　美国克利夫兰大学医院案例医学中心西帕希（Sipahi）

　　该研究存在潜在混杂因素，包括使用ARB者更年轻、更富有、并发症（包括心脏病发作、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、188bet在线平台网址 ）更少，总体来讲，使用ARB的患者较为健康。这本身即导致了使用ARB者癌症发生风险显著降低，只有在纠正了一些混杂变量后该趋势才被弱化。然而，仍有未被记录的混杂因素存在（如研究中未提到吸烟情况），所以才会使ARB使用者看起来状态良好。 该结果在纠正了已记录的混杂因素后，ARB使用者的癌症死亡率仍然下降23%，且P值小于十亿分之一。这是不可能的，且进一步证明了该研究方法是不稳定的，因为我们和其他的荟萃分析（纳入随机对照长期随访研究）甚至排除了ARB使用者5%的癌症死亡率下降。

　　■专家评论

　　Brophy：不必过虑

　　发表于《高血压杂志》的荟萃分析的样本量极大，包括了7.5万名Sipahi等并未纳入的人群。更多个体研究者提供的、未经处理的原始数据，以及来自美国食品与药物管理局（FDA）数据库资料的加入使该分析样本量显著增加成为可能。研究者同样未发现ARB或ARB联合ACEI会升高癌症风险。

　　即便面对如此大型荟萃分析的研究结果，人们可能仍存顾虑，即随机试验中选择的患者并不能代表真实世界中的患者。发表于《循环》杂志的丹麦全国性登记研究对上述研究结果给予了进一步的肯定。尽管观察性研究易存在偏倚，但其结果和其他随机试验结果的一致性令人欣慰。

　　目前，关于使用ARB和癌症风险之间的相关性我们能作何结论？最明智的选择是对现有证据进行整合，从而获得一个可靠的结论。

　　尽管我们可能开始就认为ARB与癌症的相关性非常低，但自Sipahi等的荟萃分析得出阳性结果后，我们的观念可能被更新，认为此相关性可能存在（或许非常轻微，已指出其局限性），并需要进一步研究加以探究。最近更为完整、采用更严格分析方法的全新研究结果公布，则显著削弱我们对ARB和癌症风险间存在相关性的看法。

　　在此事件中，进行性更新观念的过程（概率）已完成了“质”的改变，但可利用贝叶斯定理在“量”上完成这一转变。一个简单的例子是，尽管有“阳性”荟萃分析结果，普伐他汀与癌症风险相关的可能性仍不大。贝叶斯定理方法甚至能校正偏倚，以助于避免在更确定证据出现前匆忙得出不恰当结论。

　　总之，ARB可安全用于治疗高血压、充血性心力衰竭和其他临床情况，而不必担心增加癌症风险。如其他药物一样，临床须仔细评估是否具有使用该药的明确适应证，同时对使用不同用药方案的效价比进行评估。

　　王继光：讨论仍需继续

　　有关ARB与癌症关系的讨论仍在继续，近期两篇文章能够在较高影响力的期刊发表，说明学术界和企业界对此都很重视。 尤其是ARB试验者协作组进行的荟萃分析（发表于《高血压杂志》），研究者从试验者及其支持企业中获得了大量从未发表的、与肿瘤相关的原始数据，从而使分析更加完整、全面。该荟萃分析加上在丹麦进行的较大样本的回顾性研究的结果显示，使用ARB并未显著增加肿瘤风险。因此，各类心血管疾病患者可以继续使用此类药物。 然而，就像对较早提出此问题的荟萃分析进行质疑一样，新发表的荟萃分析和回顾性研究也存在较明显的局限性，无法结论性地解决这一严重问题。明确ARB与癌症风险间的相关性，仍然需要药物监管机构介入，要求相关企业提供有关研究中的肿瘤相关数据，以便进行更加公开、独立的分析与讨论。上述研究虽然作了较全面的分析，但遗憾的是，并未考虑到试验对象的高度异质性。虽然卒中、心力衰竭、心肌梗死、心房颤动与高血压都可称为心脑血管疾病，但其差异仍显而易见。因此，应进行按照疾病分类的荟萃分析或回顾性研究，探讨此类药物在各种急、慢性心脑血管疾病患者中的安全性。

　　赵志刚：

　　益处＞“潜在风险”

　　ARB类药物如今在高血压的治疗中有着举足轻重的地位。另有研究表明，ARB类药物对心力衰竭和188bet在线平台网址 肾病的治疗有益。循证医学证据及长期应用经验已经证实：ARB类药物对于高血压及心血管疾病患者有明确的疗效，可以降低心血管死亡、心肌梗死及卒中风险。 美国FDA正在对ARB与癌症风险的关系进行调查，并且认为目前ARB治疗对高血压及心脏相关疾病状态的患者带来的益处高于潜在风险。 因此，目前研究仍然支持ARB有较好的耐受性和安全性，正在服用ARB类药物的患者不应擅自停药或改换其他药物。