Viktor Grünwald · Daniel Kalanovic · Axel S. Merseburger

　　摘要

　　背景　口服酪氨酸酶抑制剂（TKI）疗法是肾细胞癌（RCC）治疗中的一大进步。目前有多种此类药物可选，其中使用最多的是舒尼替尼，可将无进展生存期延长至11个月。然而随着治疗时间的延长，药物副反应也增多，会降低病人的生活质量。因此，临床医师与患者都期待能够制定出一套监测、治疗和处理副反应的标准。虽然目前有很多医师在总结处理这些问题的经验，并提出了相关的建议，但这些毕竟只是单中心的经验总结，且有的医疗中心病例数较少。

　　方法与结果　 我们的研究基于两个方面：（1）对已有文献的广泛回顾与分析；（2）12位德国专家的意见共识（每位专家都具有使用TKI治疗至少30例病人的经验）。

　　结论 综合已有的临床证据及专家共识，本文给出了舒尼替尼所致不良反应的大体处理建议。

　　关键词　舒尼替尼 不良反应 处理 概述

　　介绍

　　舒尼替尼是用于治疗转移性RCC最主要的靶向药物，大多数病人均采用此药治疗。近期的一项研究舒尼替尼的Ⅲ期临床试验报道了47%的客观缓解率及11个月的无进展生存期（PFS）【1】。由于用药时间长，治疗过程中随时都有可能出现不良反应，影响继续用药及病人的安全，因此需要我们给予特别的关注。不良反应在大多数病人中都会出现，并导致32%的病人用药减量，8%病人治疗中断【2,3】。显然，为了使病人能够保持良好的治疗依从性，就要求临床医师能够恰当的处理不良反应，很多医师都根据临床经验提供了相关的建议【4-7】。然而这些建议获得的认同度尚不明确，亦未经过任何评估。

　　本研究搜集已有的文献证据，由12位该方面的德国专家审阅，然后予以综述。本文列出了在监测、预防和治疗副反应方面，获得70%以上专家共识的处理建议，这些建议可为病人的日常治疗工作提供一些借鉴。

　　材料与方法

　　本文所参考文献之来源：至2008年11月，PubMed、EmBase和Current Contents中所列出的同行评议期刊中发表的文章；肿瘤学会给出的建议；以及可通过网络获得的内容（最后更新于2008年8月9日，PubMed最后更新于2008年10月17日）。将所收集的信息汇编，交由每位临床专家根据自己的经验对这些处理方法进行独立评估。评估以问卷的形式进行，共60页，约包含450项处理建议。为了避免评估中的偏倚，我们隐去了所有处理建议的来源。问卷中对每一项处理建议的态度从“强烈同意”至“完全不同意”共分为4个等级。此外还包括两个开放性的模块，分别供专家进行总评及根据自己的经验给出具体的处理措施。

　　共有12未专家参与了独立评估，每位专家均有至少30例的临床治疗经验（截至2008年11月26日）。得到至少70%专家认可的处理方法即为专家共识，文中予以详述。

　　结果

　　高血压

　　定义及症状

　　作为VEGF或VEGFR抑制剂的所产生的类反应，高血压是VEGF或VEGFR抑制剂最常见的毒副反应之一（表1）。研究舒尼替尼作为一线治疗的关键临床试验报道了24%的高血压发生率，其中3级和4级高血压占8%【3】。升高的血压可在用药间歇的2周时间内恢复正常【8,9】，用药后复现。对于原本就有高血压的病人来讲，血压可能会进一步升高，需要更强的降压治疗【10】。舒尼替尼导致高血压的机制尚不完全清楚。有研究表明，抑制VEGFR的同时导致血管中一氧化氮减少【11】，进而导致高血压【12】。新近的一篇研究RCC病人心血管事件的回顾性文章报道了病人心电图的变化及心律失常【7】。此外，还有学者发现心肌细胞会受到直接的损伤【13】，进一步加重高血压对心肌造成的损伤。因此有学者建议在服用舒尼替尼之前进行强制性血压监测【11,14-16】，但监测频率并未明确指定。有的学者建议密切监测血压【9】，甚至每日监测【17】。目前尚无最理想的降压策略，病人的降压用药通常由当地医生处方。

　　预防与辅助控制血压方法

　　超过90%的专家都赞同患者进行动态血压测量及高血压相关症状、体征的评价。血压监测应当从用药前就开始，贯穿整个治疗过程。有一些辅助方法可为控制血压带来益处，包括规律运动、控制体重及低盐饮食；此外，超过80%的专家赞同减少饮酒量。

　　表1 美国国立癌症研究所制定的通用不良反应术语标准（CTCAE）之高血压分级

　　药物治疗

　　原则上讲，血压明显升高时，应当根据当地的相关指南及早进行干预。在舒尼替尼治疗开始前，就应当将已存在的高血压控制在正常水平（专家认同度＞90%）。

　　高血压达到2级水平时就应当开始降压治疗，在舒尼替尼服药的间歇期（2周）内，降压药物应当停止使用或减量（专家高度认同）。若发生未能有效控制的3级高血压或未处理的严重高血压，舒尼替尼用药应当暂时停止，直到血压控制满意为止（专家认同度＞90%）。

　　降压药物的选择可遵循国家相关指南，并参考病人的心血管事件风险而定（专家认同度＞90%）。轻度高血压使用单药控制即可，重度或单药控制不佳的高血压则应当联合用药（专家认同度＞90%）。

　　选择降压药时应当注意其是否影响肝酶CYP3A4及QT间期（专家认同度＞90%）。若使用影响CYP3A4的降压药，则应当相应调整舒尼替尼的剂量（专家认同度80% - 90%），如：使用CYP3A4抑制剂，则将舒尼替尼剂量减少至37.5mg。

　　乏力

　　定义及症状

　　乏力泛指劳累、疲倦或体力下降等一系列不适感，常与肿瘤、内分泌疾病、全身疾病及肿瘤的治疗相关【15】。此外，精神与生理上的不良应激亦可导致乏力症状。临床表现并不能预示乏力的根本原因。临床试验报道，舒尼替尼导致65.2-73.0%的患者出现乏力，其中3级、4级乏力各占14.4-17.5%和0.2-1.1%【15】。导致乏力的其他一些因素亦不容忽视，因为出现了乏力可能就预示着需要进行干预了，如甲状腺功能减退。

　　预防及辅助措施

　　对于接受舒尼替尼治疗的患者，全面了解其基本信息并评估其乏力的根本原因，是非常关键的。患者应当对自身乏力状况作出评估并积极寻找其原因，如：甲减，贫血，精神抑郁，营养不良，不良应激，睡眠障碍，活动水平，疼痛，联合用药，等（专家认同度＞90%）【14,15,17,19-20】。患者可每日记录自己乏力的状况，这样有利于监测严重乏力的出现（专家认同度70%-80%）。在治疗刚开始的几个周期内，医务人员应当为患者提供密切的帮助和支持，尤其需要向患者强调及时向医生咨询如何应对乏力及保持治疗的积极性（专家认同度＞90%）。医生应当使患者充分了解乏力的不同严重程度，以及针对不同原因引起的乏力应如何处理。大体上，建议向患者发放相关读物来指导如何调整日常活动，以达到节省体力的目的。

　　有很多方法可以使病人在日常活动中保持活力（专家认同度＞90%），包括保持正常的社交和体力活动，并且规律作息。适度的活动应当以个人的身体条件为基础，不可过分活动以致显著的疲倦，甚至对全天的活动产生影响；体重应当作为常规监测的项目。分散注意力的方法（如，阅读）是有益的，而在白天进行短时间睡眠作用并不大（专家认同度80-90%）。

　　表2　CTCAE乏力分级

　　药物治疗

　　若乏力继发于甲状腺功能减退、抑郁、贫血或疼痛等明确原因，则应当用药治疗这些相关疾病（专家认同度＞90%）。

　　舒尼替尼剂量调整

　　大体上讲，若舒尼替尼降低了病人的生活质量，则应考虑减量（专家认同度＞90%）（见表2）。