多发性硬化症，属中枢神经系统罕见病，发病反复无常，给患者及家人带来各方面沉重的负担。庆幸的是，全球对于该罕见病的药物开发，热度较高，已上市14个药物，且小分子、多肽、单抗等药物均有分布。而国内，对于国外已上市药物的仿制情况如何?自主新药研发状态又如何?

MS疾病流行病学/临床表现

多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)，是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，常累及脑室周围、近皮质、视神经、脊髓、脑干和小脑，病变具有空间多发和时间多发的特点。

目前认为，MS可能是一种由多种因素共同作用的疾病，在遗传与环境因素影响下，通过自身免疫反应发病，感染、外伤、妊娠、手术和中毒等可为其诱因。发病率和患病率与地理分布和种族相关。高发地区包括欧洲、加拿大南部、北美、新西兰和东南澳大利亚，发病率为60/100,000～300/100,000;赤道穿过的国家国家发病率小于1/100,000;亚洲和非洲国家发病率较低，约为5/100,000;我国属于低发病区，发病率可能与日本相似。

临床表现平均发病年龄为30岁，10岁以下和50岁以上患者少见。女性患病率高于男性，女:男比例为(1.4～2.3):1。多急性/亚急性起病，具有空间多发和时间多发特点。空间多发指病变部位多发，大脑、脑干、小脑、脊髓可同时或相继受累。时间多发指缓解—复发的病程，由于累及部位广泛，反复发作后可最终致残，甚至致死。临床表现多样，常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。根据病程临床分为4型：复发缓解型(RRMS)、继发进展型(SPMS)、原发进展型(PPMS)和进展复发型(PRMS)。

MS《罕见病诊疗指南》(2019)推荐的药物治疗

我国发布的2019版《罕见病诊疗指南》所给出的多发性硬化症治疗方案有：1)急性期治疗;2)疾病修正治疗;3)综合治疗;4)并发症治疗。与药物最新进展相关的为“疾病修正治疗”。

所谓“疾病修正治疗”(DMT)，是以控制疾病进展为主要目标，推荐使用DMT药物长期进行治疗。2019版《罕见病诊疗指南》推荐国际上的13种药物，如干扰素(注射)、醋酸格列默(注射)、芬戈莫德(口服)、特立氟胺(口服)、富马酸二甲酯(口服)、那他珠单抗(注射)、阿伦单抗(注射)、奥瑞珠单抗(注射)、米托蒽醌(注射)等。

MS全球上市药物详细介绍

当前全球获批适应症为多发性硬化症的药物近14个(干扰素系列统计为1个)，值得一提的是，2017~2019近3年时间仍有药物产出，分别为针对于靶点Nrf2的Diroximel、靶点SIPR的西尼莫德、以及靶点CD20的单抗类药物奥瑞珠单抗。国内对于全球MS已上市药物的仿制，主要集中于小分子。

NO1：Diroximelfumarate

Diroximel fumarate，由Alkermes研发，一种核转录因子的激活红细胞2相关因子(Nrf2)活化剂，用于治疗成人多发性硬化症，2019年10月获FDA批准上市。该品种的剂型为缓释胶囊，口服，使用前需进行血液检查。

国内尚未对于该品种进口及仿制。

NO2：西尼莫德(Siponimod)

西尼莫德，由诺华研发，是一种鞘氨醇-1-磷酸受体(SIPR)调节剂，能够选择性地与SIPR1和SIPR5结合，可阻止淋巴细胞离开淋巴结，从而阻止其进入中枢神经系统。2019年3月获FDA批准上市，口服片剂，用于治疗复发型多发性硬化症成人患者的治疗，包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化症和活动性继发进展型多发性硬化症。

国内北京诺华已对该品种进行注册申报，其他企业尚未在国内进行仿制注册申报。

NO3：奥瑞珠单抗(Ocrelizumab)

奥瑞珠单抗，由基因泰克开发，一种人源化IgG1型单克隆抗体，能结合B细胞及其前体细胞表面的CD20，诱发抗体依赖的细胞毒作用和补体介导的细胞毒作用。2017年3月获FDA批注上市，静脉滴注，每6个月给药1次，适应症为复发或原发进行性多发性硬化症。

国内上海罗氏已对该品种进行注册申报，其他企业尚未在国内进行仿制注册申报。

NO4：富马酸二甲酯(Dimethyl Fumarate)

富马酸二甲酯，2013年获FDA批准上市，可激活Nrf2通路，诱导中枢神经系统细胞中的直接细胞保护应答，对抗引起神经元和CNS髓鞘发生炎性反应和损伤的氧化应激反应。关键的Ⅲ期临床试验显示富马酸二甲酯可使年复发率降低53%，残疾进程缩减38%，最常见的副作用包括潮红、恶心、呕吐、腹泻和淋巴细胞减少。2016~2018年的3年平均销售额在40亿美元左右。

国内对于该品种的仿制，相关的企业有艾昆纬医药、江西青峰、上海汇伦、力品药业、成都百裕、北京福瑞康、杭州和泽、济南百诺、江苏豪森等。

NO5：特立氟胺

特立氟胺，2012年9月获FDA批准上市，是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶阻止淋巴细胞中嘧啶的合成。Ⅲ期临床试验显示，可使RRMS复发率降低30%。副作用包括淋巴细胞减少、肝酶升高、高血压、腹泻、恶心、呕吐、脱发、周围神经病变和急性肾衰竭。2016~2018年的3年平均销售额>15亿美元左右。

国内对于该品种的仿制，相关的企业有欣凯医药、科贝源生物医药、北京科莱博医药、北京福瑞康正、盛世泰科生物、山东创新、北京阳光等。

NO6：芬戈莫德(Fingolimod)

芬戈莫德，2010年获FDA批准上市，是首个鞘氨醇-1-磷酸盐受体调节剂和口服给药的新型免疫抑制剂，主要通过促使淋巴细胞回迁至淋巴结和调节神经细胞的S1P受体。Ⅲ期临床研究结果显示，与干扰素相比，芬戈莫德可显著降低RRMS的年复发率和残疾进展，复发率可降低近50%。不良反应包括淋巴细胞减少、病毒感染、头痛、心动过缓和胃肠道症状，禁用于存在心血管病风险的患者。2016~2018年的3年平均销售额在30亿美元左右。

国内对于该品种的仿制，相关的企业有浙江华海、东阳光、军科院毒物所、成都百裕、山东创新、江苏豪森、北京福瑞康正、南京华威等。

NO7：那他珠单抗(Natalizumab)

那他珠单抗，2004年获FDA批准上市，属重组整合素单克隆抗体，能阻止激活的T淋巴细胞通过血脑屏障。为静脉注射给药，1次/4周，关键的临床试验显示那他珠单抗对临床复发疗效显著，复发率可降低68%。另，其另一个获批的重要临床适应症为克罗恩病。2016~2018年的3年平均销售额在20亿美元左右。

国内尚无对于该品种的进口及仿制。

NO8：阿仑单抗(Alemtuzumab)

阿仑单抗，2001年5月获FDA批准上市，是一种针对单核细胞和淋巴细胞表面CD52的单克隆抗体，1个疗程治疗可耗竭T、B和NK细胞，尤其是CD4+T细胞。两项Ⅲ期临床研究证实了阿仑单抗的有效性，与干扰素相比，年复发率降低55%，残疾进展率相似，但阿仑单抗有严重的不良反应，特别是继发性自身免疫性疾病。2016~2018年的3年平均销售额在5亿美元左右。

国内尚无对于该品种的进口及仿制。

NO9：盐酸米托蒽醌(Mitoxantrone hydrochloride)

米托蒽醌，2000年FDA批准上市，一种抗肿瘤药，通过与DNA分子结合，抑制核酸合成而导致细胞死亡从而起到免疫调节作用。该药物可减少复发-缓解型MS的发作次数并减轻致残程度。但临床多用于治疗继发进展型、原发进展型及进展复发型MS，能延缓上述类型MS神经功能障碍的进展。少数患者可能出现心悸、早搏及心电图异常，具有一定的心脏毒。

国内对于该品种的仿制，相关的企业有石药集团、沈阳药大药业、广东岭南、保定三九济世、山西普德、山西亚宝、天津太河、菏泽睿鹰、海南豪创、南京东捷、山东罗欣、重庆凯琳、扬州奥赛康、苏州立达等。

NO10：达伐吡啶(Dalfampridine)

达伐吡啶，2000年获FDA批准上市，临床用于治疗MS，通过阻断钾离子通道，延长动作电位，增加神经肌肉接头处的神经递质释放，可帮助MS患者改善行走方式。在临床试验中表明以达伐吡啶治疗的MS患者的步行速度比接受安慰剂患者的步行速度更快!2016~2018年的3年平均销售额在6亿美元左右。

国内已有进口注册申报，但尚无国内企业对其进行仿制。

NO11：达利珠单抗

达利珠单抗，1997年获FDA批准上市，是一种针对免疫细胞表面表达的CD25分子的单克隆抗体，作用机制尚不完全清楚，其中一个重要的机制是通过调节性CD56自然杀伤细胞的显著扩增而发挥作用。该药每月1次皮下注射，用于治疗RRMS成人患者。Ⅲ期研究显示，与干扰素相比，年复发率降低45%，次要终点包括未复发的患者比例相对下降41%和新扩大的T2高信号病变降低54%，显著改善头颅MRI的指标。常见严重不良事件包括严重感染、严重皮肤事件以及肝功能异常。该产品已由多地撤市。

国内尚无对于该品种的进口及仿制。

NO12：盐酸替扎尼定(Tizanidine Hydrochloride)

盐酸替扎尼定，一种α2-肾上腺素能受体激动剂，主要用于治疗肌肉痉挛和强直性多发性硬化症;1996年3月获PMDA批准上市，1996年11月获FDA批准上市。

国内对于该品种的仿制，相关的企业有四川科瑞德、四川科伦、常州亚邦、重庆凯琳、天津药物研究院、沈阳华泰药物、重庆普惠药物等。

NO13：醋酸格拉默(Glatiramer Acetate)

醋酸格拉默，1996年12月获美国FDA批准上市，2015年9月获日本PMDA批准上市，是一种人工合成的髓鞘碱性蛋白的类似物，其可能的作用机制在于使T细胞由TH1表型向TH2表型转化，从而促进抗炎性细胞因子的产生，诱导髓鞘反应性T细胞的免疫耐受。Ⅲ期临床研究显示，醋酸格拉替雷每周3次治疗12个月后与安慰剂相比年复发率降低34%，新增T2病灶以及钆增强病灶数量也显著减少。2016~2018年的3年平均销售额在35亿美元左右。

国内尚无对于该品种的进口及仿制。

NO14：干扰素系列

当前仍为MS首选药物!目前有多种干扰素制剂，均可使RRMS患者的复发率降低约1/3。而后经EMA和FDA批准上市的聚乙二醇干扰素，可明显改善干扰素的药代动力学和药效动力学，给药频率减少为1次/2周，并维持干扰素的有效性和安全性。

国内与干扰素研发相关，并获得批产的企业有北京凯因科技、厦门特宝生物、北京三元基因、深圳海王英特龙、长春生物、长春长生、北京瑞得合通、海南通用同盟、哈药集团生物、沈阳三生制药等。

国内创新型药物在研情况

国内对于多发性硬化症适应症的创新药物开发，主要有3个品种，分别为和记黄埔的HMPL-523(靶向脾酪氨酸激酶)、苏州康乃德(S1P1，VS芬戈莫德)和百奥泰生物(单抗药物)，详情如下。

NO1：HMPL-523

由和记黄埔医药研发，有潜力成为全球首创的靶向脾酪氨酸激酶(Syk)的口服抑制剂，临床主要针对B细胞淋巴瘤以及T细胞淋巴瘤、风湿性关节炎，红斑狼疮和多发性硬化、和特发性血小板减少性紫癜等。2015年7月，原料和制剂在中国提交的临床申请获得CDE受理;2016年6月，在美国提交IND申请，并于2018年6月获得批准;当前最高处于临床II期阶段，适应症为非霍奇金淋巴瘤。

NO2：CBP-307

开发公司为苏州康乃德生物医药有限公司，是以鞘氨醇-1-磷酸盐受体(S1P1)为靶点的新型口服自身免疫疾病新药，相比于第1代S1P1调节剂芬格莫德，CBP-307对S1P1受体有更好的选择性，大量的临床前研究表明CBP-307既在自身免疫疾病动物模型上表现很好的抑制病症效果、同时兼顾安全性和耐受性。2016年5月，由康乃德生物医药和苏州康乃德生物医药共同申报中国化药1.1类临床研究，当前临床已拟用于多个适应症，涵盖复发缓解型多发性硬化症;但当前最高状态处于II期临床的适应症为克罗恩病。

NO3：BAT-4306F

百奥泰生物开发的BAT-4306F，为重组Fc糖基化修饰抗CD20人源化单克隆抗体，是一种Fc糖基化修饰的IgG1类人鼠嵌合单克隆抗体，经糖基化修饰，具有明显的ADCC增强效应。该药主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤，但临床适应症的选择也纳入了多发性硬化症。2017年8月，由百奥泰生物在中国递交的新药临床试验(IND)申请(治疗用生物制品1类)获CDE受理，2018年10月，BAT4306F治疗复发/难治CD20阳性B细胞性非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期临床试验在中国完成首例受试者入组。