近日，ASCO年会摘要上线。生命科学行业调研机构Evaluate旗下Vantage对这些摘要进行了快速筛查，包括安进KRAS抑制剂AMG 510、罗氏“肿瘤不可知论”广谱抗癌药entrectinib、Macrogenics公司Fc改良HER2靶向单抗margetuximab、Nektar公司免疫刺激疗法NKTR-214、诺华抗PD-1疗法spartalizumab等在数千份摘要中脱颖而出。其中的重中之重是阿斯利康PARP抑制剂Lynparza(利普卓)胰腺癌III期研究POLO数据，但已上线的摘要中仍未透露具体数据，有待ASCO年会期间公布。

目前，这些激动人心的新药研究正在紧锣密鼓地推进中，会上公布的摘要数据将在未来几周内引发医药界和金融界的热烈讨论。

1、安进KRAS抑制剂AMG510

AMG510是业内最受关注的早期资产，有可能使安进实现攻克KRAS的机会。KRAS是发现的首批癌基因之一，其突变存在于大约1/4的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。

然而遗憾的是，尽管前景很好，但KRAS长期以来几乎无法攻克，原因在于KRAS蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。目前，KRAS已成为肿瘤药研发领域“不可成药”靶标的代名词。

AMG510是成功靶向KRAS并进入人体临床开发的首批小分子抑制剂之一，可抑制携带G12C突变的KRAS蛋白，该突变存在于约14%肺腺癌、5%结直肠癌、1-3%其他实体瘤，目前尚无针对该突变的药物获批。AMG510通过将G12C突变KRAS蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。

此次会上公布的是AMG 510的首批人体临床数据。这是一项I期研究，正在评估AMG 510治疗局部晚期或转移性KRAS G12C突变实体瘤成人患者。研究前3个队列共入组22例患者，包括6例非小细胞肺癌(NSCLC)、15例结直肠癌、1例其他，大多数(n=17)已接受≥3种疗法。

在摘要数据截止时，10例可评估患者中有2例部分缓解、6例病情稳定、2例病情进展。这些数据乍一看并不抢眼，但按肿瘤类型划分，结果令人印象深刻：10例可评估患者，有6例为NSCLC，其中2例部分缓解、2例病情稳定，缓解率和临床受益率分别达到33%和66%。研究中，AMG510耐受性良好，最大耐受剂量尚未确定，目前正在进行剂量探索入组。

有分析师指出，不同癌症类型的结果，将促使安进在制定下一步开发计划时优先考虑肺癌，从长远来看AMG510的未来可能是多种组合。上个月，安进公布将AMG510与抗PD-1检查点抑制剂联合用药的计划。在KRAS领域，安进可能面临来自Mirati Therapeutics的竞争，后者也有一个靶向G12C突变KRAS蛋白的候选药物，并且在临床前研究中获得了出色数据。

2、罗氏广谱抗癌药entrectinib

entrectinib属于“肿瘤不可知论”广谱抗癌药，是一种新型口服选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，靶向治疗携带NTRK(编码TRK)、ROS1或ALK1基因融合的肿瘤，可以穿越血脑屏障，针对原发性和转移性中枢神经系统(CNS)肿瘤均有显著疗效，没有不良脱靶活性。

此次会上，将公布一项I期临床研究数据。研究共入组29例复发性/难治性儿科患者，包括携带NTRK、ROS1或ALK1基因融合的实体瘤或CNS肿瘤，以及神经母细胞瘤(NBL)。结果显示，6例基因融合CNS肿瘤中，1例完全缓解(CR)、3例部分缓解(PR)、1例未确认的PR、1例尚未评估。6例基因融合颅外实体瘤中，1例CR、5例PR。15例NBL中，1例携带ALK突变(ALKF1174L)的患者实现CR。

所有患者中位治疗时间85天，达到缓解的中位时间为57天。上述结果表明，entrectinib在携带NTRK、ROS1或ALK融合的难治性CNS肿瘤和实体瘤儿科患者中产生了显著、快速、持久的缓解，总缓解率达100%(n=11/11)。这些结果强调了今年初公布的I/Ib研究中令人印象深刻的缓解数据，但有分析师指出，仍需密切关注entrectinib已知的体重增加副作用，这对一些患者来说可能是一个重大担忧，也是投资者重点关注的问题。

目前，entrectinib治疗NTRK融合实体瘤、ROS1阳性非小细胞肺癌的新药申请正在接受美国FDA审查，PDUFA目标日期为2018年8月中旬。值得一提的是，去年底，拜耳与Loxo Oncology“广谱”靶向抗癌药Vitrakvi(larotrectinib)获FDA批准用于携带NTRK基因融合晚期实体瘤，成为获批的首个口服TRK抑制剂。

3、MacroGenics公司Fc结构域改良HER2靶向单抗margetuximab

margetuximab(M)是一种新型、Fc结构域优化免疫增强的改良版HER2靶向单抗，具有与曲妥珠单抗(赫赛汀)相似的HER2结合和抗增殖作用，同时其优化的Fc结构域能够增强免疫系统的参与。M优化的Fc结构域增加了对激活型Fc受体(FcR)CD16A的亲和力，并降低了对抑制型FcR CD32B的亲和力。低亲和力CD16A-158F等位基因已知与曲妥珠单抗和其他抗体疗法降低的临床治疗反应相关。目前，M正开发用于HER2阳性肿瘤。

今年初公布的HER2阳性乳腺癌头对头III期研究SOPHIA显示M与曲妥珠单抗相比在无进展生存期(PFS)具有优势，从而引发业界密切关注。不过当时只是公布了风险比(HR)。

此次会上，将公布该研究更为详细的数据。在PFS方面，M与曲妥珠单抗相比表现出边际优势(5.8个月 vs 4.9个月;HR=0.76，p=0.033)。但在因携带CD16A-158F等位基因的探索性亚组(占85%)中，margetuximab表现出了更大的优势(6.9个月 vs 5.1个月;HR=0.68，p=0.005)。

目前，OS数据尚未成熟。基于158例事件，在所有患者中，M与曲妥珠单抗相比将中位OS提高1.7个月，而在携带CD16A 158F等位基因的探索性亚组中提高6.8个月，最终的OS数据分析将在2020年完成。摘要数据发布后，MacroGenics公司股价上涨9%。

HER2靶点方面，阿斯利康与第一三共于本月初签署了一项高达69亿美元的重大合作，共同开发抗体药物偶联物(ADC)DS-8201，用于治疗多种HER2阳性癌症以及HER2低表达癌症。DS-8201由曲妥珠单抗与新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物链接而成，可靶向递送细胞毒制剂至表达HER2的癌细胞内。

本月初，双方公布HER2阳性乳腺癌II期研究DESTINY-Breast01的数据，显示DS-8201三线治疗疗效击败罗氏Kadcyla(一种HER2靶向ADC，ado-曲妥珠单抗emtansine)，并证实了I期研究DS8201-A-J101中“前所未有的临床活性”，该项I期研究显示，在平均已接受7种疗法治疗失败的HER2阳性乳腺癌患者中，DS-8201总缓解率达到了60%。

4、Nektar免疫刺激疗法NKTR-214

检查点抑制剂单药疗法对大多数转移性肉瘤患者疗效很低。NKTR-214是一种CD122偏向IL-2通路激动剂，能激活适应性免疫系统，在肿瘤微环境中扩增自然杀死细胞和CD8+T细胞。来自I/II期研究数据显示，NKTR-214联合百时美施贵宝抗PD-1疗法Opdivo(NO组合)具有治疗多种类型肿瘤的疗效。

此次会上，将公布NO组合治疗多种难治性肉瘤的一项多中心试点研究。研究计划入组9个队列的难治性肉瘤患者，目前已完成5个队列入组(每组10例，共50例，其中50%患者对≥3种疗法难治)：平滑肌肉瘤(LMS)、未分化多形性肉瘤(UPS)、去分化脂肪肉瘤(DDLPS)、软骨肉瘤(CS)、骨肉瘤(OS)。

中位随访13个月的数据，NO组合在过度预治疗和难治性肉瘤患者中安全且可耐受，1例LMS、1例CCS、2例UPS实现部分缓解，DDLPS随时间推移表现持久病情稳定，中位总生存期5.1-7.7个月。与之相对应的是，之前默沙东抗PD-1疗法Keytruda一项40例软组织肉瘤患者研究中，仅1例实现完全缓解。

肉瘤是免疫检查点抑制剂单药疗法疗效最低的疾病，这意味着临床成功门槛相对要低。NO组合在不同亚型肉瘤临床受益率20%-40%，大致符合>20%的客观反应率目标，即达到NKTR-214治疗肉瘤的概念验证目的。

5、诺华抗PD-1疗法spartalizumab

免疫检查点抑制剂和靶向制剂已改善了BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者预后。但许多患者病情进展需要新治疗策略。BRAF抑制可增加T细胞浸润、黑色素瘤抗原表达、PD-1/PD-L1表达，这可能导致与抗PD-1疗法的协同作用。spartalizumab是一种抗PD-1疗法，以亚纳摩尔亲和力靶向结合PD-1阻断其与PD-L1/PD-L2的相互作用，从而阻止PD-1介导的抑制性信号转导，导致T细胞激活。

此次会上，将公布黑色素瘤III期研究COMBI-i第一部分(导入队列)和第二部分(生物标志物队列)的汇总疗效数据。研究共入组36例初治BRAF V600突变不可切除性或转移性黑色素瘤患者(第一部分9例，第二部份27例)，评估了spartalizumab联合dabrafenib(BRAF抑制剂)和trametinib(MEK抑制剂)3药方案(SDT)的疗效和安全性。

数据截止时，中位随访15.2个月，总缓解率75%(n=27)、完全缓解率33%(n=12)。缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)均未达到。12个月DOR为71.4%、12个月PFS率为65.3%、12个月OS率为85.9%。在基线乳酸脱氢酶(LDH)升高的患者中，ORR为67%，3例完全缓解(20%)、中位PFS为10.7个月、中位OS未达到。这些结果证实，SDT三联方案一线治疗BRAF V600突变阳性黑色素瘤患者具有强劲、持久的缓解(ORR=75%，CR=33%)。随访超过15个月，中位PFS仍未达到。

此次会上，诺华还将公布SDT方案一线治疗BRAF V600突变黑色素瘤患者的肿瘤微环境(TME)和纵向生物标志物变化、spartalizumab联合ADU-S100(合成环二核苷酸，STING通路激活剂)治疗实体瘤或淋巴瘤Ib期研究、联合LAG525治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤的II期研究数据。

6、阿斯利康/默沙东PARP抑制剂Lynparza(利普卓)

种系BRCA突变(gBRCAm)导致的双链DNA断裂修复缺陷是转移性胰腺癌(mPC)的一个风险因素，定义了胰腺癌的一个亚群。在mPC人群中，gBRCAm的发生率在4.5%左右，但在某些mPC人群(如阿什肯纳兹犹太人，AshkenAZi Jews)可能高达15%。

gBRCAm缺陷肿瘤对铂和PARP抑制剂具有先天的敏感性。Lynparza是一种PARP抑制剂，在II期研究中单药治疗23例先前已治疗的gBRCAm mPC患者中取得了积极疗效：肿瘤应答率22%、无进展生存期4.6个月、总生存期9.8个月。在这些数据支持下启动了双盲安慰剂对照III期研究POLO，将接受一线含铂化疗病情未进展的gBRCAm mPC患者转向Lynparza单药维持治疗。今年2月底，阿斯利康和默沙东宣布POLO研究达到主要终点：与安慰剂组相比，Lynparza组无进展生存期表现统计学意义显著改善。

此次会上，将公布POLO研究的详细数据。值得一提的是，该研究是评估一种靶向制剂治疗由一种生物标志物选择的胰腺癌患者群体的首个III期研究，同时Lynparza也是在III期研究中使gBRCAm mPC患者生存获益的第一个PARP抑制剂。研究数据将进一步勾勒阿斯利康改变胰腺癌医疗实践的雄心。

Lynparza于2014年获批，是全球上市的首个PARP抑制剂，利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。阿斯利康与默沙东在2017年达成85亿美元全球肿瘤学战略合作，共同开发Lynparza用于多种类型肿瘤。除了mPC之外，此次会上还将公布不可切除性三期非小细胞肺癌研究、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)、卵巢癌、三阴性乳腺癌、高危HER2阴性乳腺癌的临床数据。