2019版EAU肾细胞癌指南更新要点

根据2018版指南，2019年肾细胞癌指南的所有章节都已更新，整个文件中都添加了参考文献，以下各节中包含了新数据和管理建议：

3.5 其他肾脏肿瘤的管理建议

7.2.5.1辅助治疗的证据和建议摘要

7.3.1.1.2晚期/转移性肾细胞癌局部治疗的证据和建议摘要

本次指南更新重点，不推荐使用索拉非尼、培唑帕尼或阿昔替尼行术后辅助治疗

2019版EAU肾细胞癌指南中首先指出，目前没有来自随机Ⅲ期试验的证据表明术后辅助治疗可提供生存获益。对于接受肾切除术的T3肾癌患者，辅助性肿瘤疫苗接种对OS的影响尚未得到证实(证据等级1B)。研究α干扰素(IFN-α)和白细胞介素-2(IL-2)的先前辅助试验的结果未显示生存获益。热休克蛋白-肽复合物-96(vitespen)，可能在患者亚组中有益，但Ⅲ期试验的总体数据为阴性。在girentuximab的辅助试验中进行了类似的观察，girentuximab是一种碳酸酐酶Ⅸ(CA Ⅸ)的嵌合式单克隆抗体(ARISER研究)。在整体试验分析中未观察到DFS的差异，但对具有高CA Ⅸ表达的患者的亚组评估表明girentuximab在该群体中具有潜在益处。一些术后辅助舒尼替尼、索拉非尼或培唑帕尼的试验已经报道，而研究索拉非尼、阿昔替尼和依维莫司的研究已经完成了设计，预计将在未来几年进行报告。

目前，没有支持使用VEGFR-TKI或mTOR抑制剂辅助治疗的OS数据。在已经发表的三项比较VEGFR-TKI与安慰剂的随机对照试验中，最大的辅助试验之一是比较舒尼替尼、索拉非尼、安慰剂三者的随机对照试验(ASSURE研究)。其 2015年发布的中期结果表明，实验组与安慰剂之间的DFS或OS没有显著差异。2018年该研究发布了对高风险患者亚组的最新分析，显示舒尼替尼、索拉非尼和安慰剂的5年DFS率分别为47.7%、49.9%和50.0%(舒尼替尼 vs 安慰剂，HR=0.94;索拉非尼 vs 安慰剂，HR=0.90, 97.5% CI 0.71~1.14)。5年总生存率分别为75.2%、80.2%和76.5%(舒尼替尼 vs 安慰剂，HR=1.06,97.5% CI 0.78~1.45，P=0.66;索拉非尼 vs 安慰剂，HR=0.80，97.5% CI 0.58~1.11，P=0.12)。结果表明，不应给予舒尼替尼或索拉非尼术后辅助治疗。

PROTECT研究共纳入1135例患者，随机按1∶1比例分配至培唑帕尼组(n=571)和安慰剂组(n=564)。在403名患者被纳入培唑帕尼 800 mg对比安慰剂后，培唑帕尼600 mg组的主要研究终点被修改为DFS。在意向治疗(ITT)培唑帕尼600 mg组中的DFS的主要分析结果未得到显著改善(HR=0.86，95% CI 0.7~1.06，P=0.16)。ITT培唑帕尼800 mg群体中的DFS得到改善(HR=0.69，95% CI 0.61 0.94,1.06，P=0.02)。在ITT培唑帕尼600 mg人群中没有观察到OS的获益(HR=0.79，95% CI 0.57~1.09，P=0.16)。这项研究的亚组分析数据表明，全剂量的培唑帕尼治疗与DFS改善相关，但是并没有很强的数据表明能够改善肾细胞癌的DFS和OS。

另一项S-TRAC研究纳入了615名患者随机接受舒尼替尼或安慰剂治疗。结果显示舒尼替尼相对于安慰剂有DFS的获益(HR=0.76，95% CI 0.59~0.98，P=0.03)，但OS的数据尚未成熟。接受舒尼替尼治疗的患者在该研究中的3~4级不良反应发生率为60.5%，与安慰剂组有显著差异，导致患者生活质量下降，包括食欲不振和腹泻。2018年该研究公布了最新结果：DFS的结果与先前相比没有显著变化(HR=0.74，95% CI 0.55~0.99，P=0.04)，并且两组均未达到中位OS(HR=0.92，95% CI 0.66~1.28，P=0.6)。

综上，在3项可获取的辅助治疗研究中存在相互矛盾的数据。最近的系统性回顾(SR)和荟萃分析结合了3项随机对照试验的结果。VEGFR-TKI与安慰剂的汇总分析表明，VEGFR-TKI靶向治疗和安慰剂相比，对于DFS(HR=0.92，95% CI 0.82~1.03，P=0.16)和OS(HR=0.98，95% CI 0.84~1.15，P=0.84)的改善在统计学上无显著相关性。辅助治疗组的3~4级不良事件发生率显著升高(OR=5.89，95% CI 4.85~7.15，P<0.001)。总之，对于行肾切除术的高风险肾细胞癌患者，目前缺乏术后VEGFR-TKI辅助治疗的有效性数据。同时欧洲药品管理局(EMA)尚未批准舒尼替尼用于肾脏切除术后的高风险肾细胞癌患者的辅助治疗。