实例：

患者，女，50岁。因头痛、无力、口干、发热、咽痛等，诊断为上呼吸道感染。医生开具：红霉素肠溶片，口服，每次0.5g，每日4次。

用药5天后患者出现耳部不适、耳鸣、听力下降。停药后5小时耳部症状明显减轻，12小时听力基本恢复正常;停药24小时后再次服用红霉素，再次出现听力下降。

患者同时服用的药物有：单硝酸异山梨醇酯片，20mg，每日2次;阿司匹林片，50mg，每日1次;非诺贝特片，0.1g，每日2次。

问题：

1、红霉素的耳毒性与给药剂量有关，当每日剂量超过多少时，易产生耳毒性?

A.2g/日;B.3g/日;C.4g/日

2、哪种药物可能与红霉素产生相互作用?

A.单硝酸异山梨醇酯;B.阿司匹林;C.非诺贝特

一、红霉素的耳毒性有哪些特点?

红霉素最严重的不良反应是胆汁淤积性肝炎，主要由依托红霉素引起，而琥乙红霉素或硬脂酸红霉素引起的很少见。

红霉素有比较明确的耳聋性，国内外均有临床案例报道。实验研究也发现，将红霉素直接注入豚鼠的中耳可破坏全部毛细胞。

红霉素耳毒性的主要特点：

1、主要表现为单侧或双侧听力下降，常伴有耳鸣。

2、常发生在用药后4～8天，停药后1~3天开始恢复，完全恢复约需7天;早期停药具有可逆性，否则可发生永久性耳聋。

3、当剂量≥4g/日时耳聋发生率高，主要与血药浓度过高(>12mg/L)有关。国外一研究发现，当静脉给予红霉素时(4g/日)，耳毒性发生率高达20%。

二、为什么常用量会出现耳毒性?

红霉素肠溶片成人常用剂量为每日0.75~2g，分3~4次服用，治疗军团菌病时每日2~4g，分4次服用。

该案例中的患者给药剂量(2g/日)在正常剂量范围内，为什么会出现耳毒性呢?

1、患者个体差异

红霉素在胃酸中不稳定，吸收差异大，口服生物利用度30%~65%，血浆蛋白结合率70%~90%。

红霉素可以原型、酯、盐的形式给药，如依托红霉素、琥乙红霉素、硬脂酸红霉素、乳糖酸红霉素等。琥乙红霉素吸收受食物影响小，可在餐后服用。

2、非诺贝特可能影响了红霉素的代谢和排泄

红霉素口服吸收后，主要经肝脏CYP3A4代谢，随胆汁排泄(胆汁中的浓度高达血药浓度的10~40倍)，存在肝肠循环。

非诺贝特属于CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9、CYP2A6的轻到中度的抑制剂。蛋白结合率约99%，半衰期约20小时。

该患者一直在服用非诺贝特，非诺贝特可通过抑制红霉素的代谢和排泄，增加红霉素的血药浓度，而增加耳毒性等。

温馨提示：

1、当与氨基甙类抗生素、四环素类抗生素、速尿、环孢素、阿司匹林(大剂量)等联用时，耳毒性增加。

2、西咪替丁抑制CYP3A4，可以增加红霉素的血药浓度，如果与红霉素合用可能产生耳聋。

3、告知患者：若出现耳鸣、听力下降、眩晕、平衡失调、步态不稳等症状时，立即就医。