在美国，罕见病的定义为每年患病人数少于20万人(或发病人口比例小于1/1500)的疾病，而孤儿药是预防、治疗、诊断这类疾病的药物。在美国，大约有3000万人患上罕见病，其中约有50%是儿童。在世界范围内，约有3.5亿人患有一种或以上的罕见病，大约80%的罕见病是源于基因遗传的。目前，美国估计罕见病大约7000种，但美国食品和药物管理局(FDA)批准的治疗这些罕见疾病的药物还不到500个。罕见病的流行病学分布也是不平衡的，大约350种疾病患者占所有患罕见病患者总人数的80%。

为鼓励制药公司开发治疗罕见疾病的方法，美国于1983年推出了《孤儿药物法》(ODA)通过提供如研发补助，税收减免，免收监管费用，优先评估审批和市场排他等多项激励措施，促进罕见病新药的研发。在世界范围内，其他国家也在纷纷效仿美国，日本在1993年、欧洲医药协会在2000年通过相应的法案鼓励罕见病的研究，尽管各国对于罕见病的定义(门槛)有所不同，但各国都有财务补助措施。

2011年，由于研发补足没有明显增加，外界对于药物研发企业多有看衰，但一些分析人士开始注意到行业内的利好政策——孤儿药。特别在一些研发初期效果不明确的新型、前沿型的项目上(如高通量筛选和人类基因组测序技术)，罕见病患者的数量相对较少的特点，使得大规模研究的经济可行性的优势得到显现。

本文通过建立数据集来分析已经上市药物—靶点关系和处在临床试验中药物数据，探析孤儿药在药物研发中主要方向和意义。

FDA批准新分子实体呈上升趋势

从1983-2017年，FDA批准了667种独特的新型的分子实体药物(NMEs) (图1A，B)，其中176种药物有孤儿药资格。在这期间上市的202个新型NMEs(靶向375个新的药物靶点)(图1C)，其中就包括85种新型孤儿药(靶向155个以前未开发过的分子靶点的)，而到2017年经批准上市的新机制药中孤儿药已经占据80%(图1 D)。

2014年，孤儿药占FDA批准的所有NMEs的55%，在2015-2017年保持了43%-44%的比例。而比例的下降与FDA每年申请罕见病的孤儿药资格(orphan designations)的数量增加有关，孤儿药资格药物数量从2002年的约60个增加到2010年的200多个，到2017年11月多达427个(图2)。

药物品类的创新

FDA新批准的药物中抗体类药物的比例呈上升趋势，从2013年的3%上升到目前评估的7%。此外在这个时间段内，生物制品占已批准药物中的比例由14%的增加到20%，新批准上市的小分子化学药物的比例从2013年的86%下降到2017年的78%。这一变化同样在临床试验中也观察到，小分子化药在所有临床药物试验中所占的比例从63%下降到57%。这一期间大量新型生物制药临床试验如免疫疗法、基因疗法、RNAi、反义寡核苷酸、自体细胞疗法得到极大发展(图3) 。

在临床试验中，目前具有孤儿药资格的药物在新型药物中比例扩大。在传统生物制药中，有孤儿药资格的融合蛋白和抗体-化药轭合物分别占这些药物类别的42%和30%。新型生物制药中，有孤儿药资格反义寡核苷酸和基因治疗分别占药物制剂的37%和50%。总之，具有孤儿药指定资格药物占正在开发的所有新型生物制药的33%，在临床试验中研究占的所有生物制药中的28%。

抗癌药物为主导的药物的研发

通过对数据集分析可以明显看出抗癌药物的研发一直是药物研发的主攻方向之一(表1)。抗癌药物占所有批准的药物近22%(147种)，其中有60%(88种)有孤儿药资格(图4)。在临床试验中，抗肿瘤药物临床试验占整个数据集的1/3以上(937项试验)，其中33%(307)的抗肿瘤药物有孤儿药资格。

抗肿瘤孤儿药销售量也开始呈现上涨趋势，其中四个“重磅炸弹”药物：Lenalidomide、Nivolumab、Pbrobrolizumab和Ibrutinib(“重磅炸弹”药物即每年销售额超过10亿美元)。

孤儿药物获得“重磅炸弹”的之称是通过多种因素叠加，如市场排他性指定、溢价定价、同一种药物的多种适应症，以及标签外使用。

结束语和未来方向

从数据分析中清楚地看到，孤儿药研发已经成为寻找和确立新型药物靶点的关键，并且在临床试验中为新药研发做出了重大贡献。1983-2017年所有获得批准的NMEs中，超过1/4有孤儿药资格，1999-2017年临床试验数据集中孤儿药物临床试验也占据1/4。因此，很明显，医药行业转向研究新的治疗罕见疾病。

而促成了医药行业转向孤儿药开发的因素，除了FDA提供的孤儿药计划的财务激励措施外，从二期临床试验到上市，孤儿药的临床开发周期比非孤儿药物明显缩短，分别为3.9年和5.4年。这些更快的研发过程和更易通过的药品上市申请，再加上对经济回报不断扩大的预测，都对孤儿药研究和发展起到了推波助澜的作用。

2017年2月的《孤儿药物报告》评估称，预计到2022年，孤儿药物的年均增长率或复合增长率将相比于2017年增加11.1%，这比非孤儿药物的年均增长率高出5.3%。在全球范围内，预计到2022年，处方药销售额将达到1.06万亿美元，其中孤儿药物的销量增长了近三分之一(32%)。此外，孤儿药占(6/20)的预计最有价值的研发项目的30%，其中四个预计成为“重磅炸弹”式药物。

总之，孤儿药物在NMEs批准中所占的比例越来越大，获得孤儿药资格将极大促进其临床研发。孤儿药是生物制药和临床药物试验中的重要组成部分。同时，获得孤儿药物资格也意味这能够为制药行业带来相当可观的财务回报。

作者语

2014年的“冰桶挑战”为国内做了一场罕见病——渐冻症的科普，让我们了解到身边生活着许多罕见病患者，他们面临的是先天性的、慢性的，流行率低的，但却常常危及生命的疾病，但这些疾病却无药可医。利润率低是罕见病药物研发乏力的原因之一，近十年，癌症、心脑血管等严重影响全人类生命健康的疾病也一直是药物研发的热点，而孤儿药正如其名，被冷落、被丢弃。但从本文数据和分析中来看，投入孤儿药的研发不仅带动新药的发展，还可以凭借政策优势取得丰厚的收益回报甚至取得“重磅炸弹”式的效果，但国内在相关方面的立法和医保政策引导不足，罕见病—孤儿药的研发很难出现“质的飞跃”。

今年政府出台了“实际进口的全部抗癌药实现零关税”、“国外已上市、中国还没有的抗癌新药”，上海正试点探索先行使用，一系列的政策，必定会进一步加快国外医药巨头竞逐中国市场的步伐，国内药企自身能力、财力的不足能否应对这一系列冲击?卫健委在6月8日印发的“《关于公布第一批罕见病目录的通知》”可以看出孤儿药研发的政策不再只是学界的呼吁，利好行业的实质性的举措也会出台，研发孤儿药或许可以提供一条供国内药企在某些领域可以同国外药企“齐头并进”甚至“弯道超车”的路线。这样，不仅可以弥补我国罕见病-孤儿药市场的空白，带动国内药物研发水平的提升，也让罕见病患者得到更多的关爱。