病史简介[1]

[基本信息] 女，78岁。

[主诉] 咳嗽咳痰13年，加重伴发热1周。

[现病史] 1周前患者受凉后出现咳嗽，咳黄绿色黏痰，难咳，伴发热(38℃)、头痛，后患者曾自行服用左氧氟沙星片、头孢克洛胶囊、茶碱缓释片，咳嗽、咳痰症状稍缓解，次日出现幻觉、胡言乱语、打人毁物等精神异常行为。急查胸片示：慢性支气管炎并感染、肺气肿，考虑肺源性心脏病;头颅CT示：脑白质变性，未见明显出血或梗死;心电图示：窦性心律，完全性右束支传导阻滞;脑电图示：不正常脑电图;血气分析：pH=7.49，PO211.80 kPa(1 mmHg=133.32 Pa)，PCO24.58 kPa;血常规：WBC 11.64 g/L，N% 90.2%。以“神志改变查因(肺性脑病待排)、慢性阻塞性肺病急性加重期、慢性肺源性心脏病”入院。

[既往史] 慢性支气管炎、阻塞性肺气肿13年。

[查体] R 24次/分，BP 120/64 mmHg;激动烦躁，胡言乱语，有攻击行为;桶状胸，肋间隙增宽，呼吸运动减弱，双肺呼吸音稍弱，双肺未闻及干湿性音;律齐，心率 82次/分，各瓣膜听诊区未闻及杂音。

[实验室检查] 脑脊液常规、生化各项指标未见异常。

[初步诊断] 慢性阻塞性肺疾病急性加重期、精神异常查因、慢性肺源性心脏病。

[治疗过程] 根据血气结果判断排除肺性脑病的可能，病毒性脑炎不能排除。入院后停用所有自服药物，临时静脉注射予咪达唑仑、口服奥氮平片对症处理，并静脉予美罗培南、更昔洛韦抗感染;次日予多索茶碱、地塞米松并吸入复方异丙托溴铵雾化液和布地奈德混悬液解痉平喘，口服雷贝拉唑片预防消化性溃疡。2日后咳嗽明显减少，无咳痰、发热，无气促、呼吸困难等不适，精神异常行为症状消失，未再出现。

病例分析

头孢克洛、左氧氟沙星、茶碱同时联用时发生率最高的不良反应为胃肠道不适，如腹痛、恶心、呕吐症状等，其次为中枢神经系统症状。因这3种药物都有一定的胃肠道不良反应，而中枢神经系统兴奋的不良反应则只有左氧氟沙星和茶碱较多见，头孢克洛导致中枢神经兴奋不良反应极罕见[2]。由于左氧氟沙星和头孢克洛均可能导致茶碱的血清浓度升高，患者应用左氧氟沙星和茶碱的剂量又较大，甚至可能超出了正常的剂量范围，同时患者高龄且合并有慢性阻塞性肺疾病和肺心病，茶碱的代谢速度较慢，因此出现中枢神经系统不良反应的危险性大大增加，故联用时应减少剂量并监测茶碱的血药浓度。

此外，该患者入院1天后又继续静脉给予茶碱类药物舒张支气管，但精神异常症状逐渐好转并在第2天即消失，直至出院未见再次发作，由此推断，患者入院前出现精神异常症状的主要原因为左氧氟沙星剂量过大且合并应用了茶碱类药物，最终由于二者中枢神经系统不良反应相互叠加而出现明显的症状。

茶碱类药物属于黄嘌呤类生物碱，常用的有氨茶碱、多索茶碱、二羟丙茶碱等。除了对呼吸道平滑肌有直接松弛作用外，还有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌以及抗炎、调节免疫等作用。

常见茶碱类药物比较

茶碱类药物中毒的表现

茶碱类药物的缺点是安全范围小、治疗指数窄、其生物利用度与在体内消除速率的个体差异性较大，且易受其它联用药物、食物的干扰，剂量过大或给药速度过快，均可能引起严重的不良反应，甚至危及生命。毒副作用的发生率与其血药浓度密切相关。茶碱类药物中毒早期多见恶心、呕吐、腹泻、易激动、失眠等;当血药浓度超过20 ug/ml时，发生的毒性反应增多，可出现心律失常，癫痫或肌肉颤动;血药浓度超过40ug/ml时，可出现发热、脱水、惊厥症状，严重的甚至可发生呼吸、循环衰竭而致死。

因此，有条件的情况下，建议监测茶碱类药物的血药浓度，指导临床调整剂量。因茶碱不分布于体内脂肪，所以茶碱的给药剂量均应根据标准体重计算。理论上给予茶碱0.5 mg/kg，即可使茶碱血药浓度升高1ug/ml。但是在合并有相互作用影响的药物时，血药浓度升高就会很明显，即使使用很小的剂量也有发生中毒的可能。

影响茶碱类药血药浓度的药物

茶碱是一种依靠细胞色素P450(CYP)酶系统代谢的药物。当药物进入人体内后80%～90%的药物在肝内被该酶系统所代谢。任何影响其代谢过程的因素均可影响疗效。当茶碱类药物与其他药物合用时，药物的相互作用，可降低茶碱在肝内的清除率，导致血药浓度升高，从而引起严重的不良反应，甚至造成死亡。因此，茶碱类药物与其他药物的相互作用，需引起临床医师高度重视，谨慎联合用药，密切监测茶碱血药浓度，以防药物不良事件的发生。

此外，吸烟也加快茶碱类药物的代谢和排泄，缩短其半衰期，使其药效降低;高蛋白、低糖饮食可加速茶碱在体内的生物转化，缩短茶碱的消除半衰期;乙醇可升高茶碱的血药浓度，增加茶碱的生物利用度;富含呋喃香豆素的食物如西柚、无花果等可抑制肝药酶活性，导致茶碱蓄积，增加茶碱中毒风险。