概述

抗生素是抗感染治疗的基石。在危重症病人中，选择合适的抗生素治疗非常具有挑战性。在2016年欧洲麻醉会议上，欧洲麻醉-重症监护科学委员会召开了一次抗生素治疗专家小组会议，本文总结了该小组的主要讨论结果，即抗生素治疗的原则，而这些对于所有急危重症医生来说必须知晓。

权衡风险与获益

危重症病人进行常规的感染筛查是不合理的，因为阳性培养的可能性高度依赖于临床环境，这在ICU内却非常微妙。经验性抗生素的给药时间及其与更好的生存率之间的相关性是临床实践中确认感染的最好方法之一。一旦决定使用抗生素治疗，应基于个体患者的临床特征，确定需要针对哪种或哪几种病原体，明确抗生素剂量和抗菌谱。然而，作这一决定的风险非常高，因为一旦启用不合适的抗生素治疗，患者的死亡风险就会增加。

临床过程中，经验性或预防性抗生素治疗，甚至即使选择了恰当的抗生素治疗，抗菌药物的给药时间与途径同样会影响患者的整体结局。尽管如此，这一话题在创伤、急诊结直肠手术及多器官衰竭等危重症病人中明显还缺乏文献依据。

尽管大部分病人都是给予标准的抗生素剂量，个体化治疗却可能更加有效。危重症病人的微生物组学、宿主遗传易感性、感染后的不同基因表达、感染性微生物的特征及其脆弱点等等都可导致患者对治疗效果的高度不可预测性。

脓毒症本身也伴随着药物的药代学和药效学的变化。血清蛋白浓度降低和液体在人体不同腔隙的重新分布可能会增加抗生素的分布容积和清除，导致血药水平不足(尤其是时间依赖性抗生素)。此外，肾功能受损者可出现抗生素过量，除非正在接受肾脏替代治疗。残余尿和膜的类型则是调整药物剂量的重要因素，在使用β-内酰胺药物时尤其相关。

太多是件好事?

为了确保ICU内确诊有感染的病人能够接受及时和适当的抗菌药物治疗，通常情况下在最初的治疗阶段会超剂量使用抗生素。现实情况是，ICU内，即便是已经明确了特定的病原体，几乎半数的经验性开立的抗生素仍然继续至少使用72h，这应该引起临床医生的重视。

应基于对病人的反复临床评估以及培养结果，指导能否降级为更窄谱的抗生素或停用抗生素。然而，培养并不总是能提供所想要的结果，临床表现也往往容易误导。值得注意的是，基于指南的抗生素治疗(包括抗生素的降级使用及避免抗生素过度治疗)与改善患者预后有关。这就表明，在ICU中，应将当前指南与日常临床病情评估结合起来，形成一道多学科的处理方法。

缩短抗生素治疗的持续时间是减少抗生素耐药的有力措施。多数指南对抗生素治疗的持续时间有明确的建议，这为医师个人用药判断和药物选择喜好提供了富足的机会。与此同时，临床医生常不愿缩短抗生素的治疗，特别是对于有生命危险的感染患者。因此，通常医师会以患者病情需要为托词而延长抗生素治疗时间。而且很多临床医生通常选择使用连续的血液检验去监测各种炎症指标来作为抗生素治疗依据的工具(如降钙素原)。

严重感染的经验性抗生素治疗

入住ICU的病人越来越脆弱——他们比十年前ICU收治的患者年纪更大，而且合并症更多。同时，多重耐药菌日益增多，对一线抗生素治疗不再敏感(例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，耐万古霉素肠球菌属和超广谱β-内酰胺酶细菌)。而前文所提到的方面组合起来，不断造成抗菌药物治疗的恶性循环。必须永远记住，今天使用抗生素的各种做法将在未来影响我们的患者。

脓毒性休克患者接受不当的抗生素治疗后，增加的死亡率可超出30-40%。观察研究表明，严重脓毒症和脓毒性休克发现的第1h内使用抗生素时患者死亡率更低。相反，有研究发现，延缓抗感染治疗(直到明确病原体)时死亡率并不增加，而且与减少抗生素使用有关。这些矛盾的结果可能与疾病严重程度及病种有关。就此来说，针对每一种治疗方案选择合适的患者才是决定治疗成功的关键。

抗生素联合使用和误用

联合使用抗生素是指是同时使用两种或两种以上的抗生素。这个定义既不考虑抗菌谱，也不考虑两种药物分子可能有一种包含在另一种中。临床医生选择联合治疗主要基于：扩大抗菌谱(最常见)，实现协同效应，减少耐药菌株的产生。经验性与目标性抗生素联合在治疗目标上存在差异.

经验性联合使用抗生素治疗

在经验性治疗中，联合使用抗生素主要目的是扩大抗菌谱。例如，在治疗脓毒症以及脓毒性休克时，可以根据本地区流行病学特点，选择针对铜绿假单胞菌具有β内酰胺活性的抗生素(如哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟或碳青霉烯类(不包括厄他培南))与具有抗MRSA活性的抗生素(万古霉素、利奈唑胺以及达托霉素)进行联合。在多数情况下，氨基糖苷类抗生素(如庆大霉素、丁胺卡那霉素)或氟喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星)往往会联合一种β内酰胺类抗生素使用。需要注意的是，尽管目前抗生素联合使用比较普遍，尤其是当菌血症发生时，但是尚无随机化的临床研究证据支持任何一种抗生素联合使用方案。

在不同的临床情况下，抗生素联合使用的方案是不同的。例如，社区获得性肺炎，在使用β内酰胺类的同时，往往提倡联合使用一种大环内酯类(例如红霉素或者克拉霉素，因其具有抗炎作用)。Martin-Loeches等在一项多中心前瞻性研究中发现，对于严重社区获得性肺炎，使用大环内酯类的患者，ICU死亡率要低于使用氟喹诺酮类的患者。Restrepo等也发现使用大环内酯类与社区获得性肺炎诱发的脓毒症患者低死亡率有关，即使分离出了大环内酯类耐药的病原菌。但是，最近的一项随机对照研究显示，治疗收住病房的社区获得性肺炎患者，单用一种抗生素与联合使用抗生素的效果是一样的。一项meta分析显示，对于脓毒症患者，相比联合使用抗生素，单用一种抗生素与低感染再发率有关。针对中性粒细胞减少性发热的患者，也有类似的meta分析报道，建议即使在一些免疫抑制的患者中，抗生素联合使用可能也是不需要的。相反，Kumar等的一项meta分析显示，在严重脓毒症与脓毒性休克患者中，联合使用抗生素可以获得生存率受益，但是这一结果只在高风险患者中观察到。目前存在的研究中，结果还存在不一致性，包括纳入标准以及结果的不一致，这些均会干扰真实结论。

因此，RCT研究结果还远远不能支持目前的普遍做法，在经验性治疗中，联合使用抗生素的患者，发生无法覆盖病原菌的风险可能性比较低(这在多重耐药菌时代比较重要)。但是，选择性纳入标准与不一致的结局指标可能掩盖了其真实效应。目前，还没有足够的证据支持哪一种抗生素使用方式优于另一种抗生素使用方式。但是，当存在复杂性多重耐药菌感染风险时，必须考虑经验性联合使用抗生素治疗。

目标性联合使用抗生素治疗

在特定感染的存在下，联合抗生素治疗通常起着协同作用。协同作用的定义是，在体外试验中，相比于单一药物的杀菌活性而言，两种药物联合使用时增加2-log的杀菌活性。体外感染模型研究表明，β-内酰胺类加入氨基糖苷类后抗菌活性具有协同作用。然而，很少有证据表明实验室结果的协同作用可以转化为临床效益。例如，ICU内对铜绿假单胞菌或鲍氏不动杆菌感染者，通常希望采用联合治疗的方式达到协同作用。然而，研究表明，氟喹诺酮类与β-内酰胺类联合使用所起到的协同作用很小，而氟喹诺酮类与氨基糖苷类联合根本没有协同作用。Meta分析也没有发现联合抗生素治疗对铜绿假单胞菌或鲍氏不动杆菌感染病人的临床优势。这些数据表明，针对以上病原体进行联合抗生素治疗似乎并不乐观。那么问题来了：什么情况下联合抗生素治疗还有其一席之地?答案是，当用于治疗泛耐药不动杆菌属或非本地病原体感染时。尽管两项Meta分析未能证明联合抗生素治疗的益处，指南仍推荐其用于确诊的MRSA感染的心内膜炎(人工瓣膜)患者。

关于联合抗生素用药以达到协同效应的目的中，需要注意：一些抗生素联合实际上可能起对抗作用。典型的例子是β-内酰胺类联合氯霉素，或利福平联合万古霉素。此外，联合使用抗生素治疗比一种抗生素治疗可能会产生更多的不良反应，如氨基糖苷类及多粘菌素类相关的肾毒性，艰难梭状芽胞杆菌感染等。

总之，经验性联合使用抗生素治疗并非基于强有力的证据。然而，如果多重耐药菌感染风险较为显著，那可以合理联合使用抗生素以实现更广的抗菌谱。在这种情况下，必须早期且重复评估抗生素降级的可能性。而对于目标性联合使用抗生素治疗，联合抗生素只能适用于明确存在泛耐药病原体感染，或在特定部位存在涉及非本地病原体感染的依据。

抗生素管理

相比于抗生素耐药所导致的远期并发症，ICU内的一线临床医师更加关心是患者病情恶化可能是因为抗生素使用不足或不当造成的。即便是今天，并非所有的ICU都遵循抗生素用药指南，即便如此，对指南的遵循程度最多也不过40-60%。然而，仅靠指南并不能改变目前抗生素的消费现状。采取多层面的抗生素管理策略有助于减少ICU内不必要的抗生素治疗;同时，教育干预也能起到一定的作用。

抗生素管理在提示临床医生决策时具有重要的作用：例如白细胞增多或发热并不就意味着感染或治疗失败。有时候，更简单的做法是让那些没有直接参与病人管理的医师对直接参与病人管理的医师进行提醒，即根据临床判断并将患者作为一个整体进行指导治疗，而不是依据实验室培养结果。

抗生素管理的另一个重要作用是促进抗生素降级。在有足够的培养结果依据下，ICU患者抗生素降阶梯治疗是可行的。ICU治疗团队及院内微生物学咨询团队之间的交流和讨论是确保抗生素治疗优化的关键。虽然微生物实验结果应该结合患者的临床治疗(如疾病严重程度和危险因素)，但当地的流行病学和微生物学的检测[包括灵敏度和最小抑菌浓度(MIC)]两者在选择最佳的药物和剂量上都是必要参考。MIC被定义为抑制微生物可见生长的最低抗生素浓度。低MIC菌株比高MIC的更容易清除，但这种信息通常只有微生物专家知晓，而在决定药物种类和剂量选择方面，MIC至关重要。因此，对于危重症患者的抗菌用药治疗进行多学科讨论是必要的。未来，快速诊断试验有望改变临床感染管理的形势，使早期抗生素治疗更有针对性。感染源的控制与所有抗生素药物监测目前正被评估作为临床实践充分性的质量评估措施。如果最终都采取了这些措施，所有参与ICU患者管理的临床医生的决策过程都将受到监督。

抗生素用什么，何时停?

在发病或入ICU时，应当基于本地流行病学特点和(或)可疑的感染源，实施尽可能覆盖所有可能病原体的经验性抗生素治疗。在脓毒症患者中，对于假单胞菌属的治疗，常需要使用广谱β-内酰胺类(例如亚胺培南，美罗培南，哌拉西林 - 他唑巴坦，头孢他啶和头孢吡肟)和氨基糖苷类(例如庆大霉素，阿米卡星和妥布霉素)进行联合治疗。由于目前患者具有很高的耐药性，如果可能，碳青霉烯类和氟喹诺酮类应避免作为一线药物，仅在特殊的风险因素(例如已知的耐药性或既往使用抗生素)下使用。对于MRSA感染的覆盖取决于当地的流行病学，如怀疑肺部感染时，使用万古霉素或利奈唑胺;怀疑其他部位感染时使用万古霉素或达托霉素。这种治疗适用于MRSA高发病率的地区。每个ICU应根据当地流行病学特点制定经验性抗生素治疗方案。对于多重耐药发生率较低或无此类危险因素、无休克表现的入ICU后发生早期院内感染的患者，可以单独使用第三代头孢菌素(头孢噻肟或头孢曲松)。对于迟发的院内感染和具有多重耐药微生物感染风险的患者，或患者在多重耐药微生物的高流行临床环境中，合理的选择是采用更广谱的β-内酰胺类(对非发酵性革兰氏阴性杆菌具有活性)与氨基糖苷类药物/氟喹诺酮类药物进行联合，至于是否使用覆盖MRSA的抗生素则取决于当地流行病学。

为了防止耐药菌的产生，应该避免长期和滥用广谱抗生素。在抗生素治疗第3-5天或只要微生物学检查结果一出，都应考虑降阶梯治疗。具有相应治疗效果的更窄谱的抗生素(通常为β-内酰胺类)应取代最初的广谱抗生素组合。如果怀疑产广谱β-内酰胺酶微生物感染，初始经验性抗生素治疗应首先考虑使用碳青霉烯类。然而，具有低MIC的哌拉西林/他唑巴坦也可以用于明确为非严重的、产广谱β-内酰胺酶微生物感染(尤其是大肠杆菌)。限定抗生素治疗的持续时间可限制耐药的发生，同时不加剧患者病情。大多数严重感染在抗生素治疗7-10天内能得到根除。对于严重感染程度低、非严重的腹腔感染患者，在结合积极感染源控制的情况下，抗生素治疗的时间可推荐为更短的时间(如5-7天)。此外，结合生物标志物动力学决定抗生素的治疗持续时间更是一个新兴的选择。

结论: 借鉴过去，不辱使命

目前，在积极控制感染源的基础上，抗生素治疗仍然是ICU医生对抗感染而最强大的武器。然而，抗菌药物耐药病原体快速出现成为当前的全球危机与现实威胁。耐药菌株已经威胁到我们提供足够覆盖危重症感染患者病原体的能力，而未来耐药菌株将变得越来越普遍。维持病人的有效治疗与保持现有生态平衡之间看似危险的平衡本身就不简单。所有医师应该意识到在治疗危重症患者时自己所扮演的双重角色：在致力于挽救当前生命的同时，也要为了未来患者的利益，即不破坏当地的细菌生态。全球ICU医生应肩负起重大责任，以减少多重耐病原体的出现。只有这样，我们才能为未来一代的ICU医生及其病人留下最后一线抗生素治疗(一个迅速减少的资源!)。除了集体观念外，应该永远记住，不必要的抗生素过度使用对于个体患者来说是有危害性的(如出现多重耐药菌，艰难梭菌感染)，这只是时间问题。因此，抗菌素耐药对无论是个人还是集体都是挑战(完)。