2012年8月31日，德国西部城市施托尔贝格，一座名为“生病的孩子”的铜像揭幕。委托制造头像的，正是曾经生产沙利度胺的德国格兰泰药厂。沙利度胺曾因改善妊娠妇女呕吐症状，又被称作“反应停”；也正是沙利度胺，导致了大量“海豹”畸形儿的诞生，成为20世纪重大药物灾难之一。

　　反应停事件发生以来，这是药厂的首度公开道歉。五十年来，沙利度胺仿佛是人类药物制造史上的耻辱性事件。但近年研究发现，其可能在抗肿瘤治疗中发挥重要作用。驻足回望药物的研发历史，沙利度胺让人们警醒，也更加清醒。

　　格兰泰公司：迟来的道歉

　　这座名为“生病的孩子”的铜像（图1）高约60厘米，铜像左边是一个没有双臂、双腿畸形的小女孩靠在一张椅子上，右边是一张空椅子，铜像底座中间写着“纪念那些死去的和幸存的沙利度胺受害者”。

　　铜像的倡议人、身为沙利度胺受害者的伊格尔表示，希望这尊铜像能成为一座构架在受害者与药厂之间的桥梁。制作铜像的费用（约5000欧元）由德国格兰泰公司支付。

　　格兰泰公司负责人声称，公司对沙利度胺引发的后果表示遗憾，并特此向沙利度胺的受害者请求原谅。可是，全球各地受害者们对此并不认同，他们在身体不便的生活里挣扎，更希望得到经济赔偿。然而，沙利度胺在上市时依据的是当时的科学知识和药品测试的行业标准。换言之，若仅从技术角度细究，格兰泰公司似乎没有错误。

　　反应停事件：历史沉疴与回眸

　　沙利度胺的问世，在药物研发史上十分曲折。早在1953年，沙利度胺被瑞士诺华制药的前身汽巴药厂（Ciba）合成，目的是作为抗菌药物。遗憾的是，前期研究表明，沙利度胺在临床上根本没有抗菌疗效，遂终止研发。之后沙利度胺“落入”德国格兰泰药厂，该药先后被用于癫痫、抗过敏治疗，却均告失败。研究人员在分析研究数据时发现，沙利度胺具有一定的镇静作用，对妊娠妇女的呕吐反应疗效极佳。我们知道，孕吐是早孕反应的一种，其形式和程度因孕妇个体差异而有区别，有的孕吐可严重影响妊娠妇女的精神和生活。

　　1956年，沙利度胺被尝试性推向市场，1年后正式问世，很快便在51个国家获准销售。服用报告显示，遭受孕吐困扰的孕妇用药后自我感觉良好，恶心呕吐、情绪紧张、失眠倦怠等症状好转。沙利度胺被誉为“妊娠妇女的理想选择”，成为孕吐的克星。

　　可到了1960年，欧洲多国出现反常现象——四肢畸形的婴儿比例升高。这些婴儿的特点为，没有四肢或肢体极其短小，手指缺失，有的婴儿合并腭裂、先天盲或聋。乍看之下，这些婴儿很像海豹或企鹅，因此得名“海豹儿”。1961年，澳大利亚的威廉·麦克布里德医生通过病例追踪发现，3例“海豹儿”的母亲，妊娠期间均服用过沙利度胺。麦克布里德医生以读者来信的方式，将自己的发现和疑虑投稿至《柳叶刀》（Lancet）杂志，认为沙利度胺可能导致了“海豹儿”的出现。

　　一石激起千层浪。后面的故事尽管波谲云诡，结果我们早已明了。全球各地纷纷对德国格兰泰药厂提起诉讼，要求赔偿，沙利度胺被打入“冷宫”，成为第一个被明确认为对人类具有致畸作用的药物。

　　沙利度胺为何会致畸？从毒理学看，沙利度胺对人及动物的毒性极低，但其可选择性作用于胚胎，对胚胎的毒性显著大于母体，致畸作用高达50%~80%。妊娠妇女在妊娠第3~8周服用时，其后代的畸形发生率高达100%。研究证实，沙利度胺的致畸作用仅限于其组分中两种互为对映体的手性分子中的一种，另一种光学异构体分子则是安全的（图2）。

　　2010年，美国《科学》杂志刊登的一项日本研究，有助于解释沙利度胺的致畸机制。他们发现，沙利度胺可作用于一种叫做CRBN的靶蛋白，抑制E3泛素连接酶复合体的生成。研究者基于斑马鱼胚胎的研究发现，沙利度胺可使斑马鱼的胸鳍发育异常。

　　沙利度胺： 再现生机

　　1964年，以色列一位叫做雅各布·谢斯金医生将沙利度胺作为镇静剂，用于治疗出现结节性红斑的麻风病患者。谁也说不清楚，在反应停事件发生后，这种有冒天下之大不韪的举动是怎么发生的。令人惊奇的是，该患者的症状得到显著缓解。后续研究也显示，沙利度胺对系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等均有治疗作用。

　　反应停事件，促使多个国家加强药物审批管理，所有上市药物均须需经过严格试验。1998年，美国食品与药物管理局（FDA）批准沙利度胺用于治疗麻风病的结节性红斑。随着研究进展，被打入“冷宫”的沙利度胺竟在多种癌症治疗中发挥作用。大量临床研究发现，沙利度胺对结核、系统性红斑狼疮、获得性免疫缺陷综合征所致的卡波西肉瘤、骨髓移植时发生的移植物抗宿主病等均具有一定疗效。

　　此外，沙利度胺的子代化合物（CC-5013）也已通过临床研究，并被批准用于多发性骨髓瘤的治疗。另一子代化合物（CC-4047）则正在接受Ⅱ期临床研究，用于前列腺癌的治疗。

　　在既往3年中，逾计5万名美国患者接受过沙利度胺治疗，其中大多为癌症患者。

　　沙利度胺为何可用于癌症治疗呢？研究发现，该药能调节机体免疫功能（尤其是T淋巴细胞功能）、抑制肿瘤血管生成、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制核转录因子和调节血管内皮细胞黏附分子的表达。

　　上海第二军医大学、973科学家孙颖浩教授，首次发现了前列腺癌的关键致病基因CUL4A，而该基因的表达决定了前列腺癌患者对沙利度胺治疗的反应性。简言之，监测CUL4A的表达可预测沙利度胺治疗前列腺癌的效果。

　　■ 小结

　　事实上，沙利度胺，只是一种化合物，它本没有意志倾向。反应停事件，让它成为邪恶的象征。可是，人类对于每一种化合物的认识，都在发展演变之中。

　　沙利度胺，酿就了现代药物研发史上的一出悲喜剧。沙利度胺曾是“过街老鼠”，令人谈之色变，它能“卷土重来”，是科学进步与制药业日臻成熟的标志，催生了现代药物管理体系与新药评价标准。它也不断提醒人们，对任何一种新药，都要对其安全性进行监测与再评价，否则将可能付出惨痛代价。上一篇:面对难治性FGID，你该怎么办下一篇:从高血压相关课题中学科研设计