今年是胰高糖素样肽1（GLP-1）发现25周年，第48届欧洲 研究学会（EASD）年会期间，不仅为其设立了专场庆典，也围绕GLP-1及其相关药物进行了深入研讨。目前，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）已经用于2型 （T2DM）患者的早期治疗，而其对β细胞的保护作用、良好的降糖效果以及低血糖风险小、减轻体重的临床优势也为其开拓了越来越广阔的天地。

　　EASD2012克劳德·伯纳德演讲：

　　肠促胰素胰腺外作用方面新发现

　　本次大会上，在肠促胰素领域贡献了奠基性成就的加拿大多伦多大学德鲁克（Daniel Drucker）教授获得进行第44届克劳德·伯纳德（Claude Bernard）演讲的荣誉，并介绍了其所在团队在肠促胰素胰腺外作用方面的新发现：

　　1. GLP-1是一种潜在的血管保护肽。

　　心血管系统表达Glp1r基因，因而GLP-1受体（GLP-1R）活化产生的心脏保护作用可能具有直接和间接的机制。

　　2. L细胞是肠道内分泌细胞，营养物质可促进L细胞分泌GLP-1以及胰高血糖素原衍生肽（PGDP）的生物合成。

　　而在胰岛α细胞，营养物质则降低胰高血糖素的生物合成和分泌。基因学分析揭示，L细胞和α细胞的基因表达具有细胞特异性，这种差异性表达的机制则需要进一步研究。

　　3. 孕激素（P4）是GLP-1分泌的调节因子，这种作用局限于肠道。

　　小鼠实验发现，肠内的P4可升高血浆GLP-1水平并增加葡萄糖耐量，这种作用不依赖于传统孕激素受体（PR），而与细胞外信号相关激酶（ERK）1/2的磷酸化和肠内分泌GLUTag细胞膜的孕激素受体Paqr5或Paqr7有关。P4的此种作用局限于肠道，全身性P4暴露不影响肠促胰素的分泌和葡萄糖稳态，这可能预示一种刺激肠促胰素分泌和葡萄糖稳态调控的新方法。

　　4. 胰高糖素样肽2（GLP-2）通过表达于消化道黏膜的GLP-2受体（GLP-2R）促进肠内营养物质的吸收。

　　GLP-2R对于肠黏膜生长发育及肠上皮细胞增殖、维持肠黏膜屏障功能、潘氏（Paneth）细胞活性和黏膜对肠道内病原体的防御有重要调节作用。在短肠综合征受试者中，GLP-2R的活化可增加肠道血流量和小肠对糖、蛋白质和脂肪等营养物质的吸收及能量储备。

　　聚焦GLP-1RA： 治疗的进展和希望

　　1983 年，贝尔（Bell）等在《自然》（Nature）杂志发表论文，通过克隆和分析人类前胰高血糖素原（preproglucagon）基因，发现了GLP-1和GLP-2基因序列。

　　1987年，包括德鲁克教授在内的几位专家不约而同地在GLP-1研究中取得进展，基本确定了其特性和功能。从此，开启了轰轰烈烈的基于以上基础研究的药理实验，并诞生了一系列GLP-1相关药物，如利拉鲁肽、艾塞那肽等。目前，这类GLP-1RA已经应用于T2DM患者的治疗中，并获得良好的临床疗效。

　　近年，GLP-1因其多方面作用机制和效用持续吸引着研究者们的注意，人们对它的认识也不断深入。

　　GLP-1在美国临床内分泌医师协会（AACE）指南（2011年）、美国 学会（ADA）/欧洲 研究学会（EASD）立场声明（2012年）中地位的变化，也同样揭示了其在逐渐被研究人员、临床专家认可，越来越广泛地用于 治疗，尤其是早期治疗。

　　GLP-1对β细胞的保护作用

　　β细胞功能受损、胰岛素分泌缺乏是2型 （T2DM）的重要病理生理机制

　　德国研究者里岑（Robert Ritzel）指出，β细胞功能受损、胰岛素分泌缺乏是T2DM的重要病理生理机制。

　　研究发现，人体胰腺中的胰岛存在一个生命周期，在非 人群中，胖人约3.3年全部更新一次，瘦人约5.5年全部更新一次。而人体胰腺的可调节能力呈年龄依赖性下降，老年人胰腺的再生能力显著降低。

　　作为一种慢性进展性疾病， 患者的β细胞同样随年龄增长会进行性下降（主要是由于凋亡作用）。分析表明，与肥胖非 患者相比，肥胖空腹血糖受损（IFG）者β细胞数量减少50%，而肥胖 患者的β细胞数量减少约65%。同时考虑到肥胖人群对胰岛素抵抗的代偿作用，其β细胞数量较瘦人多，提示瘦人β细胞数量减少或更严重。因此，无论是肥胖人群还是瘦人，β细胞数量和功能的保持对于T2DM的治疗都至关重要，尽早干预治疗、保护β细胞可以延缓 进展。当然，β细胞的保护也是一个长期、渐进的过程。

　　GLP-1通过保护β细胞、恢复胰岛素脉冲式分泌治疗

　　研究发现，胃肠道和胰腺内分泌之间存在相互作用，称为肠—胰岛轴，胃肠道通过吸收葡萄糖和分泌多种激素来维持血糖的稳定。血糖调节激素包括胃抑肽（GIP，葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽）、GLP-1和胆囊收缩素（CCK）等。

　　研究发现，GLP-1通过与其受体结合可以恢复脉冲式胰岛素分泌。对于其机制，在Zucker 大鼠中进行的研究表明，GLP-1RA可以促进β细胞再生、减少β细胞凋亡，增加β细胞数量。

　　GLP-1RA：早期应用保护β细胞

　　既往研究已证实，在T2DM患者中，GLP-1可有效降低血糖、低血糖风险低、对胰腺外器官有额外获益，并具有直接保护β细胞的作用。2011年，MC Bunck等比较了胰岛素与GLP-1类似物的作用表明，在二甲双胍治疗基础上，加用GLP-1类似物或基础胰岛素治疗3年，糖化血红蛋白（HbA1c）由平均（7.5±0.1）%分别降低至6.6%和6.9%，二者疗效相似； GLP-1类似物或基础胰岛素治疗3年，β细胞功能稳定。

　　最新ADA/EASD立场声明指出，高血糖的管理应以患者为中心，并且应综合管理。声明继续推荐二甲双胍为最佳一线治疗药物，在二甲双胍基础上，为使患者血糖达标，推荐加用其他类别的降糖药物，其中，GLP-1RA、传统的降糖药物（如磺脲类、噻唑烷二酮类药物）均被列为联用药物选择。

　　随着T2DM患者病情的进展，其β细胞受损程度逐渐严重。而GLP-1RA有助于保护β细胞功能，患者应早期应用，早期获益。

　　T2DM临床推荐：GLP-1RA为二甲双胍失效后的选择

　　丹麦研究者威尔斯伯（Tina Vilsboll）介绍了临床医生对于GLP-1RA治疗T2DM的观点。

　　在ADA/EASD 2012立场声明中，二甲双胍失效后，可联合的不同降糖药的作用特点如表所示。其中，GLP-1RA以有效降低HbA1c、低血糖风险低、减轻体重的临床优势被推荐作为二甲双胍治疗失效后的用药选择之一。

　　GLP-1RA根据结构分为两类，一是以GLP-1为基础结构，如利拉鲁肽；另一种是以Exendin为基础结构，如艾塞那肽。由于结构的差异，两者在疗效等方面也不同。研究表明，在免疫源性方面，对利拉鲁肽产生抗体的患者比例很低（9%），并且抗体的形成并未降低临床疗效。而艾塞那肽每日2次或每周1次给药，患者产生抗体的比例分别为44%和57%，对艾塞那肽产生抗体的患者会有更多的注射部位反应。

　　2012年，《英国医学杂志》（BMJ）发表了一项系统性综述和荟萃分析，纳入25项随机对照临床试验，比较了GLP-1RA（利拉鲁肽或艾塞那肽）与非GLP-1RA[安慰剂、磺脲类药物、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂等]疗效。分析表明，治疗≥20周，GLP-1RA较非GLP-1RA类药物能使HbA1c多降低0.66%。

　　低血糖导致患者死亡率升高，超过40%的T2DM患者报告有症状性低血糖发生，将导致患者生活质量、治疗满意度和治疗依从性下降。低血糖也是胰岛素滴定至最佳剂量达到血糖控制的障碍。LEAD-2、Lira-DPP-4i等研究均表明，在二甲双胍基础上加用GLP-1RA利拉鲁肽治疗26周，低血糖风险很低。

　　与非GLP-1RA相比，GLP-1RA还能降低患者体重。分析表明，GLP-1RA尤其是利拉鲁肽治疗的患者达到HbA1c<7%，且没有发生体重增加和低血糖的患者比例最高。GLP-1RA在T2DM的不同阶段都能发挥有效作用。在病程早期β细胞功能较好时，使用GLP-1RA临床获益更多。

　　总之，GLP-1RA被推荐用于二甲双胍治疗失效后。不同的GLP-1RA存在差异，在骨架结构方面基于GLP-1的利拉鲁肽免疫源性更低，在药代动力学方面有短效（一天两次）和长效（一天一次）之分。GLP-1RA可降低HbA1c和体重，同时具有相对低的低血糖危险。