本期主持：中日友好医院  杨文英教授

　　 目前在全球流行，尤其是在中国，我国已经成为 患者最多的国家。为了给 患者寻求更有效、更安全的治疗方法，我们对新型降糖药的探索也在不断进行中。

　　新型降糖药的面世往往是根据新发现的降糖机制来弥补传统药物的不足，达到更好的降糖效果，我们期待任何一种新药具有好的安全性，尤其是心血管安全性。与传统降糖药相比，这些新型降糖药是否具有更好的心血管保护作用引起了广泛关注和争议。

　　正方 中国医学科学院北京协和医院 张化冰 李玉秀

　　 对人类健康造成了重大影响，新型降糖药的出现为我们抗击 提供了更有力的武器。我们在使用降糖药物时，不仅关注其降糖效果，更希望它们具有减少心血管疾病（ 患者的主要死因）的作用。新型降糖药，以胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂为代表，虽然临床应用时间还不长，但是已经积累了相当丰富的基础和临床数据，提示它们与传统降糖药物相比具有更好的心血管保护作用。

　　间接作用：改善心血管危险因素

　　血脂异常、高血压、超重和肥胖是心血管疾病的重要危险因素，低血糖是增加心血管事件的重要因素。因此，如果新型降糖药物能在这些方面有更好的表现，可能提示它们有更好的心血管保护作用。

　　改善血脂 已经有设计良好的研究显示艾塞那肽和利拉鲁肽可以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平；与传统磺脲类及胰岛素相比，利拉鲁肽具有明显的降低LDL-C水平的作用。有研究显示，这两类新药都有降低甘油三酯（TG）、游离脂肪酸水平的作用。

　　降低血压 目前已有临床研究显示，利拉鲁肽、艾塞那肽和西格列汀可降低收缩压。有荟萃分析显示，利拉鲁肽在6个月内降低平均收缩压2.5 mmHg，且基线收缩压越高，下降幅度越大。

　　减轻体重 传统降糖药（包括磺脲类和胰岛素）有非常明确的增加体重作用。已有非常充分的证据证明GLP-1受体激动剂（包括艾塞那肽和利拉鲁肽）可持续降低体重，而且基线体重越高，下降幅度越大。此类药物已被考虑申请作为减重药物，当然剂量可能比普通降糖剂量大一些。

　　减少低血糖发生 GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂对胰岛素分泌的促进作用和对胰高血糖素分泌的抑制作用都是葡萄糖依赖的，因此单用或与本身不会引起低血糖发生增加的降糖药物联用并不会增加低血糖发生，这一点显著优于传统降糖药。

　　直接作用：心肌细胞保护与舒张血管

　　心肌细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞中存在GLP-1受体，因此GLP-1受体激动剂可以通过激活GLP-1受体对心血管系统产生直接作用。

　　基础研究发现，GLP-1受体激动剂可改善心肌细胞的胰岛素敏感性，增加心肌细胞对葡萄糖的利用，减少心肌细胞凋亡；可促进血管内皮细胞一氧化氮（NO）释放，从而使血管舒张，减少内皮细胞炎症因子产生；还可减少血管平滑肌细胞增生，从而延缓动脉粥样硬化进展。

　　临床研究发现，在心肌缺血合并左室收缩功能障碍的患者中，持续GLP-1受体激动剂输注可以拯救更多心肌细胞并改善左室壁运动功能。

　　观察性研究和荟萃分析提示心血管转归改善

　　虽然GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂进入临床使用的时间还不长，目前还没有以心血管转归为主要终点的大型随机对照、多中心临床研究完成，但是已经有观察性研究和荟萃分析提示这类药物可能改善心血管转归。

　　对一个大型数据库的回顾性分析显示，与使用其他降糖药物的患者（n=381218）相比，使用艾塞那肽的患者（n=39275）心血管事件减少了20%。2012年一项荟萃分析纳入18项比较DPP-4抑制剂单药治疗与对照药物（或安慰剂）有效性的研究，累计近8000例患者。结果显示，与对照药物组相比，DPP-4抑制剂组心血管事件相对风险仅为0.48；亚组分析显示，与二甲双胍组相比，DPP-4抑制剂组心血管事件相对风险只有0.42。针对GLP-1受体激动剂的荟萃分析也显示，与对照药物相比，这些新型药物心血管事件相对风险大多为0.7~0.8。（永远根据张化冰博士发言整理）

　　■ 正方观点总结 李玉秀教授

　　降糖治疗（尤其是早期降糖治疗）对大血管的保护作用相对肯定，至少UKPDS和DCCT的后续研究结果已证明，早期降糖治疗对于微血管和大血管都是有保护作用的。确实，除了二甲双胍，其他降糖药的心血管保护作用证据相对不充分，但是我们从前期证据看到了新型降糖药有心血管保护作用的趋势。

　　其次，目前关于新型降糖药的研究样本量虽然较小，但是临床研究或药物评价研究的样本量只能作为参考。例如著名的STENO-2研究只纳入160例患者，分为2组，每组仅80例患者，因此样本量不能作为对研究最终结果有影响的标志。

　　第三，对心血管有负性影响的噻唑烷二酮类（TZD），尤其是罗格列酮会增加LDL-C和体重；但DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂等对体重影响非常小，这可能成为这些药物具有心血管保护作用的基础。

　　最后，现有证据表明，新型降糖药可降低低血糖风险，而在ACCORD研究中，强化降糖组死亡率增加，这可能与体重增加和低血糖发生率增加有关。

　　综上，我方还是支持新型降糖药具有更好的心血管保护作用，当然我们会持续关注未来这些药物研究的“硬指标”。

　　反方：中山大学孙逸仙纪念医院 王川 李焱

　　新型降糖药的心血管保护作用仍是“空中楼阁”

　　 已经成为一种流行病且危害严重。血糖水平增加伴随着心血管疾病风险升高。已有充分证据显示，严格控制血糖水平有助于减少微血管并发症，但是降糖药能否减少大血管并发症目前尚无定论。另外，罗格列酮事件使国际上十分注重降糖药物的心血管安全性，美国食品与药物管理局（FDA）要求对所有新型降糖药进行心血管安全性评价。

　　多数传统降糖药无心血管风险且广为使用

　　最新临床调查显示，我国2型 患者目前仍主要使用传统降糖药，包括二甲双胍、胰岛素促泌剂（磺脲类和非磺脲类）、胰岛素增敏剂、α-糖苷酶抑制剂等，这些药物在临床上使用多年，使用经验和临床数据丰富。

　　就目前的证据而言，这些药物绝大多数没有心血管风险。UKPDS及其后续研究显示，对于肥胖的2型 患者，二甲双胍可以降低心血管风险；对于α-糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂中的吡格列酮，研究显示它们并不增加心血管风险；关于磺脲类药物的心血管风险目前尚无定论，UKPDS及其后续研究显示其长期有心血管获益。

　　近年来，包括DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂等治疗 的新药陆续上市或准备申请上市。新型降糖药物的降糖效果毋庸置疑，动物实验、临床前及临床研究和荟萃分析也提示GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂可能不增加心血管风险，并有心血管获益的迹象。

　　间接指标不能代替“硬指标”

　　与疗效评价相比，不良反应、特别是心血管风险的评价更加困难，需要通过大量优质的循证医学证据和长期随访来确定。临床试验不能完全模拟真实世界的患者，往往排除了老年、心血管高危人群；此外，还没有足够长的时间来研究这些药物的长期影响，甚至一些罕见的副作用都未能明确；加之药物上市后，医药公司进行后续追踪的动力减弱，可能导致药物不良心血管风险的报告减少。以上这些因素都可能影响新型降糖药心血管风险的评估。

　　目前直接研究新型降糖药心血管转归（即“硬指标”，包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）的研究少，许多临床研究使用间接指标，包括体重、血脂、血压、颈动脉内膜中层厚度、炎症指标（如C反应蛋白和白介素1）等，来评估心血管风险。但是这些间接指标与心血管事件并不一定平行，可能会产生误导结果。以罗格列酮为例，该药不仅能降低血糖和改善胰岛素抵抗，还能降低TG水平、升高HDL-C水平、降低血压、减轻炎症状态，理论上可以降低心血管风险，但事实恰恰相反。

　　尚无优质证据支持新型降糖药保护心血管

　　已发表的关于新型降糖药的前瞻性随机对照试验（RCT），样本量偏小、随访时间短，目前随访时间最长的也不过208周。仍以罗格列酮为例，该药在1999年上市，近几年我们才发现其增加心血管风险，从研发到2010年在欧洲撤市、在美国和中国限制性使用经过了20多年。

　　此外，荟萃分析纳入的研究绝大多数不是以“硬指标”为研究目的，只是附带观察了新型降糖药的心血管安全性，这有可能会漏掉一些心血管事件。因此这些荟萃分析的证据等级不够强，只能起提示作用。

　　新型降糖药的出现给我们带来了希望，但目前没有充分证据显示其有更好的心血管保护作用，需要大规模RCT及长期密切随访证实。（永远根据王川博士发言整理）

　　■ 反方观点总结 李焱教授

　　间接指标并不能反映 患者最终转归。在UKPDS研究中，用磺脲类和胰岛素治疗的患者，我们在后续研究中可以看到心血管获益，但是这些患者与对照组相比体重都是增加的。另外，去年终止的LOOK AHEAD研究通过生活方式干预降低了2型 患者体重，改善了血糖、血压，但是心血管事件并没有减少。 患者体重轻中度增加是否影响心血管转归尚无定论。

　　其次，关于低血糖。ACCORD研究中强化降糖组死亡率增加与体重增加或低血糖风险增加相关只是我们的推断，我们在临床上也确实看到这种情况，但是统计学分析却没有发现这种相关性。

　　第三，关于样本量，模仿STENO-2研究设计的研究在新诊断2型 患者中并没有观察到相似的结果。当然，新诊断 患者从诊断到出现心血管事件的时间可能比较长，例如UKPDS研究随访20年才观察到强化降糖的益处。

　　新型降糖药在降糖方面与传统降糖药没有明显区别，细胞研究、动物研究和我们有限的临床经验确实提示这些药物可能具有一定的心血管保护作用，但是我们还不能下结论，因为要最终确定药物具有减少心血管事件或降低死亡率的作用，一定要看临床上的“硬指标”。（永远 整理）

　　结语

　　降糖药安全性包括短期和长期安全性。良好的短期安全性一般包括药物本身副作用较少以及在低血糖风险、对体重的影响和心血管风险方面优于传统降糖药。关于良好的长期安全性，我们则希望能对2型 最常见的远期并发症和致死原因——心血管疾病有保护作用。

　　然而，人类机体非常复杂，一种药物可减少心血管危险因素，但是不一定能减少心血管事件，因为这其中涉及治疗时间长短和治疗强度等因素，心血管疾病往往使用充分的调脂、降压、抗凝等治疗，加上降糖治疗后想在短期内看到心血管获益难度是非常大的。目前所有关于新型降糖药的临床研究随访时间还不够长，不足以证明强化降糖最终能使2型 患者获益。我们究竟要多长时间、要怎样控制才能把降低心血管危险因素最终转化为减少心血管事件这一良好结局？

　　目前这方面证据还不充分，许多循证证据的级别是分别对应于不同时期、不同状态的，回顾性分析只能提出一种现象，只有针对性地设计以心血管转归为主要终点的大规模RCT才能最终回答我们的问题。

　　——杨文英教授