新生儿B型柯萨奇病毒（CVB）感染

　　肠道病毒可引起严重的新生儿疾病（包括脑膜脑炎、脓毒症、肝炎、弥漫性血管内凝血和心肌炎），特别是B型柯萨奇病毒（CVB），可能导致新生儿心肌炎。CVB分为6种血清型，根据美国肠道病毒监测系统（NESS）数据，其中2~5型（CVB2~5）常被列入15种最常见病毒血清型，与严重新生儿疾病相关。与上述血清型病毒感染不同，1970-2005年间，NESS未接到1例B1型柯萨奇病毒（CVB1）感染致死的病例报告，但CVB1曾导致散发新生儿心肌炎。

　　2007年夏秋之际，我们在美国芝加哥地区新生儿中发现了10例严重社区获得性心肌炎病例，其中9例被确诊为CVB1感染，1例接受了心脏移植，1例死于严重左心室功能不全。

作者简介：

　　郑晓天，现任美国西北大学Feinberg医学院病理学系副教授，美国芝加哥儿童纪念医院病理与实验医学系微生物实验室主任，毕业于北京第二医学院和中国协和医科大学研究生院，获得美国阿拉巴马大学微生物/分子生物学博士学位，曾在日本仙台国立医院、长崎大学和美国梅奥医院作博士后研究，曾任美国夏威夷大学John A. Burns医学院病理学系、美国西北大学Feinberg医学院病理学系助理教授，美国DLS/皇后医学中心微生物实验室主任。

病历资料

病史

　　10例患儿于2007年6-11月间入院，其中7例于8月或9月入院，所有患儿均无亲属关系。平均住院时间为31天（时间范围为13天~122天）。

　　发病年龄为出生后1小时至12天（中位年龄4天）。

　　10例患儿病情均为中至重度，症状包括体温异常（6例）、呼吸症状（4例）、发绀（4例）、饮食差（4例）、黄疸（4例）和癫痫（2例）。1例患儿出现心律失常。

　　5例为早产儿，8例为剖腹产儿（早产及剖腹产原因尚不清楚）。10例患儿中有6例的母亲有患病记录，其中3例有家庭内其他患病者接触史。

检查结果

　　病毒检测 我们使用病毒培养和逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）方法明确该组患儿为肠道病毒感染。肠道病毒血清型及病毒株衣壳蛋白VP1基因型分析表明，8例患儿与CVB1病毒株感染密切相关；其他2例患儿分别被确诊为CVB1和CVB感染，但未接受进一步分析。

　　心肌炎诊断相关结果 根据心电图和超声心动图结果异常及B型钠尿肽（BNP）和肌钙蛋白水平升高，我们可确定10例患儿均存在心肌炎。心电图结果显示，10例患儿中7例发生心肌缺血和心律失常；超声心动图结果显示，10例患儿中9例出现严重左心室功能不全，7例发生心肌梗死[左心室游离壁和（或）室间隔运动功能减退]。8例患儿接受BNP检测，结果显示水平均升高；7例患儿接受肌钙蛋白I检测，结果显示水平均升高。

　　血液 7例患儿出现严重血小板减少症（血小板计数≤65000/μl），6例患儿发生凝血功能障碍。4例患儿发展为严重出血，6例患儿需要接受血小板、新鲜冰冻血浆和（或）血浆冷沉淀物输注。

　　肝功能 7例患儿血清转氨酶水平显著升高。3例患儿出现直接高胆红素血症，且1例患儿因胆汁淤积须长期接受熊去氧胆酸治疗。

　　中枢神经系统 3例患儿脑脊液细胞增多（白细胞计数为54~870个/μl），还有部分患儿存在癫痫、脑膜增厚、脑水肿或脑电图异常。

　　尸检 我们对1例死亡患儿进行尸检后，显微镜检查显示患儿左心室存在淋巴细胞浸润伴心肌细胞损伤、坏死，心脏组织培养发现CVB1病毒。

　　活检 1例患儿患病5周时接受心内膜活检，结果显示有轻度心肌细胞肥大、局灶性钙沉积和肌浆颗粒增加，而不伴有炎细胞浸润，也无巨大细胞存在。肠病毒PCR和培养结果呈阴性。该患儿患病8周时接受心脏移植手术。大体检查可见患儿心脏存在白色橡胶样区域，表明左心室存在大量纤维化。显微镜检查可见左心室存在2个较大钙化区和间质纤维化，伴大量多核巨细胞，我们认为这是对钙化结晶的反应性表现；在修复区边缘，可见成纤维细胞和单核细胞增生；细胞肥大和胞浆颗粒增加随处可见。非活动性心肌炎较为明显，肠道病毒分子试验结果呈阴性。上述结果与既往心肌梗死相一致。

治疗及转归

　　所有患儿均须入重症监护病房治疗，其中9例接受了胸外按压，且8例需要气管插管和人工通气。5例患儿接受了皮质类固醇治疗，9例接受了静脉内免疫球蛋白注射。无患儿接受未获许可的抗肠道病毒备选药物普来可那立治疗。

　　这些患儿的心脏疾病非常严重。1例患儿发展为进展性充血性心衰和致死性心律失常（包括室颤），并于发病后10天（出生后13天）死亡；1例患儿存在持续严重左心室功能不全，并于患病8周时接受了心脏移植；上述2例患儿均接受了静脉免疫球蛋白和激素注射治疗。在其余8例患儿中，5例因出现进行性心功能不全，出院后仍需要接受药物治疗，3例出院前心功能已恢复正常。

讨论

疾病流行

　　2007年，美国加利福尼亚州洛杉矶和阿拉斯加州科茨亚报告了另2组CVB1病毒感染病例。共5例新生儿死于CVB1感染（包括本组1例），且CVB1感染致死病例被首次报告给NESS。在全国范围内，至少32例新生儿需要接受重症监护，其中27例存在多脏器受累。

　病毒株

　　1970-2006年间，CVB1是美国6种血清型CVB中的第5大流行病毒。然而，2007年，CVB1首次成为美国主要流行的肠道病毒。病毒株系统进化分析法得出的结果（包括取自本试验10例患儿中的8例病毒株结果）表明，此病毒株基因谱系与2006年美国科罗拉多州病毒株相似，但与更早的病毒株不同。

感染途径

　　与之前报告的病例相似，该组患儿在出生2周[7例（70%）在出生1周]内均发生了CVB1感染，这种早期阶段（如<2周）内的疾病发生被认为可以反映经胎盘或围产期获得，并与更严重的疾病相关。原因可能包括病毒载量升高、新生儿宿主组织病毒受体增加、新生儿细胞免疫不成熟以及缺乏经胎盘从近期被感染的母体中获得抗体。我们的假说认为,新生儿未从母体获得保护性抗体，因为近10年间CVB1感染相对罕见，且该病毒株较为特殊。

CVB心肌炎的心脏损伤进程

　　关于新生儿肠道病毒性心肌炎是否可引发类似心肌梗死的表现或实际导致心肌缺血，既往研究未能得出结论。在本组病例中，很多患儿血浆肌钙蛋白水平升高，提示心肌缺血，同时心电图和超声心动图结果显示为心肌梗死。由本研究病理标本得出的结果，可能澄清了CVB心肌炎的心脏损伤进程。在尸检心脏组织中，可见以淋巴细胞为主的活动性炎症，且CVB1培养呈阳性。接受心脏移植患儿的心内膜心肌活检显示无炎症，且肠道病毒PCR结果呈阴性，移植中见心脏出现钙化、纤维化和多核巨细胞聚集，而无活动性心肌炎；肠道病毒PCR检查结果再次呈阴性。这提示，在不经常接触此种病毒的易感人群中存在特殊的致死性CVB1病毒株 。在急性感染后，可能会发生存在明显组织纤维化和钙化的心肌梗死。

■小结

　　据我们所知，这是已有社区获得性新生儿CVB1感染的最大规模暴发。

　　经证实，上述报告的这一组特殊CVB1所致严重新生儿心肌炎病例，是2007年夏秋遍及美国多数地区的CVB1感染大流行的一部分。

　　该组病例结果提示，在不经常接触此种病毒的易感人群中存在特殊的致死性CVB1病毒株，对该特殊病毒株进行进一步研究，可能为认识其对心肌组织的严重影响提供新视点。

　　本研究已发表于《临床感染性疾病》[Clin Infect Dis 2009， 49（5）：759]杂志。

　　(美国芝加哥儿童纪念医院 郑晓天 娜塔莎·伏玛（Natasha A. Verma） 斯坦福·舒曼（Stanford T. Shulman）