拜耳(Bayer)近日宣布向欧洲药品管理局(EMA)提交了一份申请，扩大抗凝血剂Xarelto(rivaroxaban，利伐沙班)的适应症，用于17岁以下确诊为静脉血栓栓塞(VTE)的儿童，包括脑静脉窦血栓(CVST)。该申请包括治疗VTE以及预防VTE复发。

此次申请基于III期临床研究EINSTEIN-Jr的结果。该研究是有史以来针对VTE治疗的最大规模儿科研究，同时也是评估一种直接口服抗凝剂用于17岁以下儿童群体的首个研究。该研究中，儿童患者接受Xarelto片剂或新开发的口服混悬剂。结果显示：Xarelto治疗儿科患者VTE与当前的标准抗凝治疗相比具有相似的复发性VTE风险和相似的低出血率，其疗效和安全性与先前在VTE成人患者的研究中观察到的结果一致。

EINSTEIN-Jr是一项随机、开放标签III期研究，共入组500例诊断为急性VTE并已开始接受肝素治疗的儿科患者(出生至17岁)。研究中，这些儿科患者以2:1的比例接受开放标签、基于体重调整剂量Xarelto(n=335，片剂或混悬剂)或标准抗凝治疗(n=165，普通肝素、低分子肝素或磺达肝葵钠[fondaparinux]或改用维生素K拮抗剂)。治疗期为3个月，但2岁以下导管相关VTE的儿童接受1个月治疗。治疗结束时进行重复成像。研究的主要疗效指标为症状性复发性VTE(致命或非致命)，主要安全性结果为严重出血和临床相关的非严重出血的复合。

今年7月初，来自EINSTEIN-Jr研究的结果在澳大利亚墨尔本举行的2019年第27届国际血栓与止血学会年会(ISTH2019)上公布。结果显示，该研究达到了所有预先指定的终点：(1)复发性VTE事件2个组相似，Xarelto治疗组在数值上略低(复发性VTE事件发生率：1.2%[n=4] vs 3.0%[n=5];HR=0.40，95%CI:0.11-1.41)，两个治疗组均无致命性VTE事件发生。(2)临床相关出血方面2个组相似，Xarelto治疗组和标准抗凝组发生率分别为3.0%(n=10，均为非大出血)和1.9%(n=3，2例大出血和1例非大出血)(HR=1.58，95%CI:0.51-6.27)。(3)复发性VTE和大出血复合终点(净临床获益)方面，Xarelto治疗组发生率为1.2%，标准抗凝组发生率为4.2%(HR=0.30，95%CI:0.08-0.93)。(4)在基线和治疗期结束时进行重复成像，显示Xarelto对血栓负担的改善作用优于标准抗凝治疗(p=0.012)：初始VTE量完全消除率，Xarelto治疗组为38.5%，标准抗凝组为26.1%(总反应：1.72,95%CI:1.12-2.69)。

VTE影响着所有年龄段的人，当前儿童VTE的治疗通常依赖于静脉注射抗凝剂，并且需要进行实验室监测和剂量调整。到目前为止，儿童抗凝治疗方案主要基于观察数据和成人数据的外推。EINSTEIN-Jr研究代表了儿科VTE治疗的一个重大进步。

Xarelto是全球用药最广泛的非维生素K拮抗剂口服抗凝剂(NOAC)，目前已获批9个治疗适应症，不同国家适应症有所区别。与其他NOAC相比，Xarelto能够为广泛的患者群体提供帮助，预防多种静脉血栓栓塞(VTE)和动脉血栓栓塞(VAT)疾病。

今年10月，Xarelto获美国FDA批准，用于存在血栓栓塞性并发症风险但不存在高出血风险的住院急性医学疾病患者，预防VTE。随着此次新适应症的批准，可在住院期间为这些患者启动Xarelto治疗，在出院后继续治疗，总的建议持续时间为31-39天。

Xarelto由拜耳和强生合作开发，该药已获全球130多个国家批准。强生负责美国市场销售，拜耳负责美国以外市场。在2018年，Xarelto的全球销售额达到了61.49亿美元，较2017年(56.4亿美元)增长9.02%。