雷特综合征尚无药物可治，增强KCC2基因表达的化合物有望改变这一局面
雷特综合征(Rett syndrome, RTT)是一种导致认知、运动和情绪障碍的神经发育疾病。已有人提出兴奋/抑制失衡在RTT中起着主要作用。科学家们在分子致病机制上揭示RTT是由编码甲基CpG结合蛋白2(MECP2)的基因发生突变引起的。目前尚无获批的治疗RTT的药物。
雷特综合征(Rett syndrome, RTT)是一种导致认知、运动和情绪障碍的神经发育疾病。已有人提出兴奋/抑制失衡在RTT中起着主要作用。科学家们在分子致病机制上揭示RTT是由编码甲基CpG结合蛋白2(MECP2)的基因发生突变引起的。目前尚无获批的治疗RTT的药物。
作为一种神经元特异性的蛋白，K+/Cl−协同转运蛋白2(KCC2)对于维持大脑中的兴奋性平衡至关重要。KCC2的表达在人RTT神经元和RTT小鼠模型中下降了，这表明KCC2可能在RTT的病理生理学中起作用。
在一项新的研究中，为了开发基于神经元的高通量筛选(HTS)方法来鉴定增强KCC2基因表达的化合物，来自美国怀特黑德生物医学研究所、麻省理工学院、哈佛医学院、Fulcrum治疗公司(Fulcrum Therapeutics)和英国弗朗西斯-克里克研究所的研究人员构建出一种强大的高通量药物筛选平台，从而允许快速地评估经过基因组编辑的人报告神经元中的KCC2基因表达。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Pharmacological enhancement of KCC2 gene expression exerts therapeutic effects on human Rett syndrome neurons and Mecp2 mutant mice”。
在对900多种小分子化学物的无偏见筛选中，这些研究人员鉴定出一组增强KCC2表达的化合物，他们称为KCC2表达增强性化合物(KCC2 expression–enhancing compound, KEEC, 即增强KCC2表达的化合物)。
这些鉴定出的KEEC包括美国食品药品管理局(FDA)批准的药物，这些药物要么是FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)或糖原合酶激酶3β(GSK3β)通路的抑制剂，要么是SIRT1(sirtuin 1)和瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族V成员1(TRPV1)通路的激活剂。化合物KW-2449或胡椒碱就属于这些鉴定出的KEEC。
用鉴定出的化合物进行处理可增加人野生型神经元和携带同基因MECP2突变的RTT神经元中的KCC2表达，并拯救了RTT神经元的电生理学异常和形态学异常。在Mecp2突变小鼠中注射KW-2449或胡椒碱可改善疾病相关的呼吸表型和运动表型。
这项研究中描述的这些小分子化合物可能不仅在RTT中具有治疗效果，而且在涉及KCC2失调的其他神经疾病中也具有治疗效果。
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