肺内小结节病变的随访指南

　　Fleischner学会指南

　　临床实践中对于无症状的肺内小结节的处理，主要根据影像学的特征判断小结节病变的性质，高度怀疑恶性病变时可给予正电子发射体层摄影（PET）检查、CT引导下的经皮肺活检或电视辅助胸腔镜手术（VATS）切除。

　　但以上诊断方式存在各自的局限性，例如，无症状的、＜10 mm的小结节通常影像学特征不明显；而PET检查对于＜8 mm病灶的特异性明显下降；CT引导下的肺穿刺活检因肋骨的阻挡和肺的活动而难以成功，因此，对于不能明确性质的肺内小结节，随访是临床上的主要手段。

　　早在2005年，美国推出了费莱舍尔学会（Fleischner Society） 指南，主要针对年龄大于35岁、无已知恶性肿瘤的肺小结节患者的随访和诊治策略，并应用至今（右图）。

　　指南强调，先要对不确定的小结节病变进行恶性可能的风险预估，并已有研究运用概率预测方法，量化分析了临床特点中的危险因素。分析发现，预测恶性可能的4个独立因素分别是吸烟史、患者的年龄、结节的大小、戒烟的时间，它们的风险比分别是7.9、2.2、1.1和1.6。表2总结了有肺内结节病变患者罹患肺癌的风险因素。

　　Fleischner学会指南的核心思想是：

　　⒈ 吸烟或有其他恶性病变的危险因素为高危；

　　⒉ 越小的病变恶性可能性越低；

　　⒊ 实性小结节＞2年无进展，则良性可能性大。

　　指南推荐年龄大于35岁、无已知肿瘤病史的患者经临床风险评估后分为低风险和高风险人群，然后根据病灶大小决定最初随访间隔时间，再根据病灶的进展情况调整随访间隔时间。

　　但是一项跟踪研究也指出，仅有58%的临床医生在实践中按指南对目标人群进行随诊，这意味着指南有一定局限性。

　　Fleischner学会指南的局限性

　　结节的大小与恶性病变的关系

　　结节大小与恶性风险有独立相关性。肺癌筛查文献数据指出，＞20 mm的结节恶性可能性为64%~80%，11~20 mm为33%~64%，5~10 mm为6%~28%，＜5 mm为0~1%。

　　因此随访间隔在小病灶要明显长于较大的病灶，但首先还是要结合病史和结节的形态学特点判断病灶的性质，如病灶为不规则分叶状伴针骨状毛刺，则恶性可能性大，纯毛玻璃样或部分实性病灶恶性的可能比实性病灶更大，因此即使为微小病灶也要进一步检查或密切随访。

　　结节的倍增时间与恶性病变的关系

　　进行性进展是恶性肿瘤的特点，其生长速度为指数级增长，倍增时间主要决定于组织学类型和肿瘤的血供。一项回顾性研究分析了肿瘤的倍增时间，33%容积倍增时间（VDT）为100天，40%VDT为100~400天，27%VDT大于400天。一般而言，VDT在30~400天时要怀疑恶性的可能；感染性病变的VDT小于1个月；肉芽肿性病变和错构瘤的VDT大于18个月；超过2年未见增长的结节被认为良性病变的可能性极大。

　　在一项研究中，原位癌（细支气管肺泡癌，BAC）的倍增时间为42~1486天，但浸润性腺癌的倍增时间为124~402天。原位腺癌和其他缓慢生长的腺癌影像特征均为毛玻璃样，在一项有关小病灶的倍增时间研究中，毛玻璃样病变平均倍增时间达到813天，半实性结节倍增时间平均为457天，实性结节的平均倍增时间为149天。

　　但临床上仍然观察到数年没有增长的肿瘤，多见于原位癌或癌前期病变不典型腺样增生（AAH），而这些病变多为纯毛玻璃样或半实性的病变，因此倍增时间仍需要结合影像学特点。

　　肺内小结节病变的诊疗措施

　　处理肺内性质不明的小结节有三个步骤，以下详细说明。

　　步骤1：通过CT密切随访观察

　　根据本文前半部分（B4~5版）所描写的影像学特征，如结节良性可能性较大，或估计进展缓慢、穿刺活检困难、手术范围和风险大、患者对手术存有顾虑等，可采取CT密切随访。

　　步骤2：给予诊断性检查，如PET、经皮肺活检、经气管镜肺活检等

　　PET的敏感性和特异性分别是87%和83%。对于风险预估值低的患者，PET阴性可能性大大提高，这类患者仍然需要密切随访。PET的假阴性常见于＜8~10 mm结节、原位腺癌、类癌、黏液腺癌；PET的假阳性多见于结节病、风湿性结节、霉菌和分枝杆菌感染。因此，仍需要结合病史和影像学特征综合判断。

　　CT引导下细针穿刺的阳性率在65%~94%。常见并发症为气胸，发生率在15%~43%，多见于小病灶、位置较深的病灶、肺气肿的患者、从侧面或近叶间裂进针穿刺等情况，需进行引流的比例为5%（4%~18%）。

　　能通过气管镜引导下肺活检明确诊断的仅10%~50%，＜20 mm的外周病灶大约33%能获得诊断，CT中显示有支气管造影征特别是支气管通向病灶的阳性率高达70%。

　　近来有荟萃分析报道，运用支气管内超声（EBUS）对外周病灶活检的敏感性和特异性分别是73%和100%，对＜25 mm病灶敏感性为71%，因此用于小病灶活检的EBUS尚须进一步探索。磁导航结合气管镜的CT成像技术在选择性患者中的诊断率为63%~74%，尤其对有支气管造影征患者敏感性更高。

　　步骤3：外科手术

　　当预估恶性病变的可能大于60%~70%，其余诊断方法不能给出明确的诊断时，需要外科手术介入以明确诊断并进一步治疗。

　　手术前须充分评价手术获益与风险，考虑患者意愿及其心肺功能、有无并发症。楔形切除手术死亡率在0.5%，肺叶切除死亡率在1%~4%。手术中冰冻切片如为良性病变仅做楔形切除，如为恶性病变须行叶切和系统性淋巴结清扫。

　　对于小病灶，减少切除范围是否更好尚无定论。有研究提示，肺段切除有较好的边缘，并广泛切除了区域引流淋巴结，对＜20 mm的病灶肺段切除优于楔形切除。已有回顾性研究和病例对照研究提出，对＜20 mm的病灶，特别是原位腺癌倍增时间＞400天时，肺段切除更为合适。

　　总之，对于无症状肺内小结节的处理，需要根据患者病史、影像学特征预估恶性病变的风险，结合结节大小及倍增时间、诊断性检查的阳性可能、手术的收益和风险以及患者的意愿综合考虑，关键是把握病变的恶性风险和相应的手术风险。