手足口病(Hand, Foot, and Mouth Disease, HFMD)是一组肠道病毒(主要包括柯萨奇病毒A16型和肠道病毒71型)引起的以发热和手足口部皮疹为特征的儿童急性传染病。2008年中国大陆HFMD爆发流行病学显示，45%的中度病例、80%的重症病例及93%的死亡病例的病原体为EV71。因此，可以毫不夸张的说， EV71感染是重症手足口病的最主要病因。事实上，EV71被认为是继脊髓灰质炎病毒后最值得重视的嗜神经性肠道病毒，感染后的病例可在短时间内出现显著的神经精神症状及体征，进而死亡。

一

关于重症手足口病的最新报道

2017年2月17日，最新发表在BMC Infectious Diseases的一篇关于EV71的文章(Clinical manifestations of severe enterovirus 71 infection and early assessment in a Southern China population)引起笔者的关注，第一作者及通信作者是卫生部手足口病专家组专家杨思达教授。该文章有许多亮点，其中以下几点是笔者认为比较值得推介的：

正式通过发文，首次提出了致死性神经源性症状/体征(the Fatal Neurological Symptoms/Signs，FNS)，得到知名同行评审杂志BMC(BioMed Central)的认可;

正式通过发文，创新性建议，依据神经系统症状与体征作为主要观察指标提出的新的临床分期，该分期与最新版卫生部手足口病指南及台湾手足口病指南的临床分期存在一定差异;

与一般研究不同的是，该研究方法学极具特色，既不是临床对照研究，又不是荟萃分析，而是基于临床表现的症状/体征-时间相关性分析。这提示我们，临床医生即使通过单纯临床研究，也可以发表国际高水平文章，提供可模仿的典范。

图一：BMC的文章都是免费开放阅读（Open Access）有兴趣的小伙伴自行取阅：http://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12879-017-2228-9

二

回顾关于重症手足口病的系列文章

此前，儿科蜡笔小新在医学界儿科频道发表的关于重症手足口病的系列文章，一定程度上得到大家的认可，文章主要基于杨思达教授为首的研究团队的研究结果和卫生部手足口病指南及专家共识。要真正理解BMC的文章，我们有必要对以往发表的系列文章进行回顾，相信读者也会受益匪浅。

首先，《重症手足口病的死亡预警信号》文章认为，对于EV71引起的重症HFMD来说，具有神经系统定位意义的症状相对于基础生命体征来说，更具有早期死亡预警作用!如果仅关注患儿的基础生命体征，而没有早期对有死亡预警作用的神经系统体征进行细致入微的观察，极有可能导致诊治延误。文章对出现不同的死亡预警信号时间和对应干预措施进行论述。

其次，在《将重症手足口病死亡预警“关口前移”》一文中对为何神经系统定位意义的症状比基础生命体征更有死亡预警作用和如何将重症手足口死亡预警“关口前移”进行深入阐述。文章还指出，病微生物如果仅攻击脑干，大脑未受累及，患儿可以神志清晰;心肺未受影响，其功能判断亦为“正常”，临床粗略判断的“基础生命指征平稳”可能是假象!因此，在基础生命体征出现变化后病情常常急转直下，如果能在基础生命体征出现异常前察觉脑干受累症状和体征，及时给予干预或许能够最大限度地防止病情进一步恶化。

再次，在《如何做好重症手足口病的早期识别?》文章中进一步总结重症手足口的临床特点，以期对重症HFMD早期诊断和及时抢救。文章中，总结了手足口病的“流行病学4个5”：5月份左右为高发期，好发于5岁以下儿童，潜伏期约5天，重症病例多在发病前5天出现。“皮疹3个4”：皮疹4部位(手、足、口和臀)、皮疹4不像(皮疹不像水痘、不像口唇疱疹、不像药物疹、不像蚊虫叮咬)、皮疹4不特征(不痛、不痒、不结痂、不结疤)。并特别指出，尽管卫生部指南指出，“皮疹”是手足口病的必备特征，但少数重症HFMD病例可能不出现皮疹或疾病早期不出现皮疹!有学者认为，这可能是由于EV71为嗜神经病毒，在疾病早期没有进入血液循环的情况下直接累及神经系统，导致患儿病情急重危的同时并没有出现典型的皮疹。并在《重磅 | 重症手足口病临床救治策略!》一文中，列出EV71感染重症病例的93项临床表现、辅助检查特点及救治策略。最后，指出手足口病家庭护理和预防15字要诀：勤洗手、吃熟食、喝开水、常通风、晒衣被!

此外，在《专题 | 原来手足口病是这样预防的~》转载报道，2015年12月3日中国医学科学院医学生物学研究所自主研发出全球首个获批生产的手足口病疫苗——EV71灭活疫苗!这意味着今后中国的儿童将可以通过注射疫苗，提前预防EV71所致的重症手足口病。并详细论述该疫苗的安全性、有效性和持久性。

最后，在《疱疹性咽峡炎是一种特殊类型的手足口病吗?》文章中，通过对WHO及中国卫生部指南、教科书、病原学、致病机制进行论述后指出，EV-71等病原体，均可导致HFMD也可以导致疱疹性咽峡炎，但疱疹性咽峡炎不一定就是HFMD，也不能简单认为疱疹性咽峡炎就是一种特殊类型的HFMD。准确的认识应该是：疱疹性咽峡炎与手足口病是EV71等肠道病毒感染的不同类型或阶段。如此一来，就容易理解为何HFMD可严重致死而疱疹性咽峡炎多症状轻微，因为它们都只是是同一种病原体的不同阶段或类型而已。那么两种疾病的截点是什么?临床如何处理二者的关系并进行相应的诊治?在《应将疱疹性咽峡炎纳入手足口病临床管理路径中!》文章指出，无论是流行病学和病史，还是病原学和辅助检查，或者卫生部指南所提到的皮疹，均很难将二者区分开，很难找到二者间有意义的截点。而且临床鉴别意义不大，况且二者都是急性传染病，临床救治策略也相当。因此，建议据WHO手足口病指南意见：应将疱疹性咽峡炎纳入HFMD临床管理路径中;而不能反过来，将手足口病误诊为疱疹性咽峡炎!这样做的好处显而易见，就是不会误将重症HFMD按照疱疹性咽峡炎进行诊治，而导致错失及时抢救时间窗。

三

BMC Infect Dis最新报道概要

上述研究团队在BMC Infect Dis文章对2012年1月1日至2012年10月31日在珠三角三家医院(广州市妇女儿童医疗中心、东莞市太平人民医院与中山市人民医院)共288例确诊EV71感染并累及神经系统的病例，进行症状/体征-时间相关性研究。男188人，女100人，平均年龄25个月(Range 6-123;IQR17-36)，274例诊断为HFMD或疱疹性咽峡炎，14例EV71-RNA阳性且累及神经系统但没有诊断上述两种疾病。

在所有病例中，超过50%病例有发热、皮疹、咽峡炎、凝视、肌阵挛或颤动，约40%病例有疲倦和25%有呕吐。所有的重症病例均有运动障碍，以运动障碍为突出症状/体征，表现为肢体运动障碍、情感性运动障碍、植物神经功能紊乱。从研究结果看出，并非所有病例都有发热、皮疹等前驱症状，少部分患儿神经损伤症状/体征可为首发临床表现。低年龄段儿童更容易出现神经系统表现，且神经损伤进展迅速。

四

死亡病例特点及致命性神经源性症状/体征（FNS）

报道中，7例死亡病例，4男3女，中位年龄29个月，6例≤3岁，7例死亡病例在发病平均77小时(Range 32-105;IQR 32-82)死亡。死亡病例的39项神经系统症状/体征明显早于存活病例的出现时间。

图二：7例累及CNS的EV71感染死亡病例的“一般症状/体征”出现时间

一些神经系统的症状/体征只出现于致死病例，这些症状/体征距离死亡时间平均13.3±11.0小时(95%置信区间：3.16-23.41小时)。鉴于一旦出现上述临床表现，意味着抢救极其困难，患儿几乎不可避免地向死亡进展，文章首次提出致死性神经源性症状/体征(the Fatal Neurological Symptoms/Signs，FNS)的概念。而从出现基础生命体征异常至死亡平均时间6.18±6.06hours(最短10min)，平均时间从6.18±6.06hours(最短10min)延至平均时间13.3±11.0小时，提示FNS比基础生命体征更具有良好的早期死亡预警作用。也就是说，在患儿生命体征还比较平稳的时候出现的FNS就意味着死亡的逼近，而此时由于生命体征平稳，甚至可以神志清晰，心肺未受影响，临床判断为“正常”，但这可能是假象!作者将这种危机，称之为“基础生命体征平稳”下的致命性中枢危机。

图三：FNS较基础生命体征更具有死亡预警作用（笔者翻译）

图四：FNS与其他症状/体征的相关性（笔者翻译）

FNS与其他神经症状/体征出现时间的相关性分析中，与FNS相关的指标由高至低排序依次为：CRT延长、疲倦、心动过速、呕吐、过度通气、焦虑不安、持续高热(笔者翻译)，换句话说，如果出现这些症状或体征，意味着极有可能进一步出现致死性神经源性症状/体征。