淋巴管与血管系统平行运行，是与血管系统同等重要的体内第二个循环系统，是组织消除多余液体和蛋白质的主要途径。对维持组织内稳态至关重要，其分布密度常常与组织的代谢率相关，但以往没有发现颅内存在淋巴管的解剖学证据，所以学术界一度认为中枢神经系统中没有传统意义上的淋巴系统，缺乏外周组织中所存在的组织间溶质和液体清除所需要的途径。

直到2012年，Jeffrey等证明了脑脊液动态流动的机制，他应用荧光示踪剂发现小鼠脑星形胶质细胞终足与血管壁间形成的间隙结构有类似淋巴系统的细胞代谢废物清除作用，确认中枢神经系统有类似淋巴管结构，并命名为胶质淋巴系统。

此后的许多研究证实了这一系统在脑水肿/阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性脑损伤、脑卒中(蛛网膜下腔出血或者缺血性脑卒中)等生理和病理状态下都有重要作用。在众多神经系统疾病的发病机制及继发性损害中类淋巴系统均有明显改变。本研究对脑胶质淋巴系统的相关研究进行综述，进一步探讨脑胶质淋巴系统在脑水肿的发生和治疗中的作用。

1.脑胶质淋巴系统的发现及结构特点与功能

1.1血管周围间隙

血管周围间隙也被称为Virchow-Robin间隙，虽然150余年前血管周围间隙就在人脑中被描述，但直到近10年来随着活体可视化检查方法的进步，其重要性才越来越突出。穿入大脑内的穿支小动脉被软膜覆盖，小动脉平滑肌基底膜与周围包被的软膜之间的间隙通常被称为血管周围间隙，与磁共振成像上可见的血管周围间隙相对应。在毛细血管上，软膜由基底膜代替，星形胶质细胞的终足环绕基底膜，即在毛细血管处，血管周围间隙仅由基底膜组成。

从大脑底部进入基底神经节的小动脉被两层脑膜包裹，内膜紧贴小动脉壁。外膜和软脑膜相连且延续，意味着基底部小动脉的血管周围间隙与蛛网膜下腔之间直接相连。而自皮层部位穿入脑内的小动脉和所有小静脉只有一层薄脑膜覆盖，紧密地贴附于血管壁上，没有外层，所以皮层小动脉的周围间隙和静脉周围间隙与软膜下间隙相通而非蛛网膜下腔相通。

血管周围间隙被认为是围绕着大脑中的小动脉、毛细血管和小静脉。但磁共振成像可见的血管周围间隙是围绕小动脉、小静脉还是两者兼而有之仍有争议，在一项应用7T脑磁共振成像的研究中，高分辨率三维T1、T2、T2加权序列和飞行时间血管成像用于显示血管周围间隙、静脉和穿支动脉，研究发现血管周围间隙空间上与小动脉相关，而与小静脉无关，扩大了研究血管周围间隙的可能性，并可能增加对其在衰老、脑小血管疾病和其他脑部疾病中的病理生理学意义。

关于血管周围间隙功能的一些原始理论源自20世纪初的啮齿动物实验，目的是研究脑脊液的产生和循环。实验表明，普鲁士蓝注入蛛网膜下腔后可进入血管周围间隙，提示脑脊液在间质液体(interstitialfluid，ISF)交换中起作用。ISF是从大脑微循环穿过血脑屏障形成的液体，是大脑代谢活动的副产品。

一些ISF可能通过血脑屏障的交换和吸收进入毛细血管和小静脉的血流而返回血液循环与血液一起排出。但大量证据表明，血管周围间隙对ISF的引流很重要，尽管确切的途径和机制尚不清楚。

1.2胶质淋巴系统

2012年，Jeffrey等首次使用双光子显微镜对小鼠脑星形胶质细胞终足与血管壁间形成的间隙结构进行了实时观测，观察到胶质淋巴系统的动力学表现从而确定了啮齿类动物大脑中的液体清除通路，即胶质淋巴系统由动脉周围的脑脊液(cerebrospinalfluid，CSF)流入组成，其流入方向与血流方向一致，动力来源于动脉壁的搏动。

该通路使CSF和ISF的混合物沿着动脉血管周围空间流入大脑，然后在水通道蛋白4(aquaporin4，AQP4)的帮助下进入脑间质。这条通道引导血液在静脉周围和神经束之间流动，最终清除从神经纤维到脑膜和颈部淋巴引流管的溶质。

类淋巴系统和脑膜淋巴系统的几个特征存在于人类中。使用鞘内注射造影剂进行的磁共振成像显示，CSF沿着与啮齿类动物的淋巴系统非常相似的路径流动。正常压力脑积水患者的胶质淋巴系统磁共振成像显示CSF示踪剂进入和清除减少。

Kiviniemi等使用超快速磁共振脑电图寻找人脑中额外的CSF脉冲，Mestre等使用粒子追踪量化活体小鼠血管周围间隙中的CSF流速，得以证实CSF在动脉搏动、呼吸和CSF压力梯度的共同作用下从蛛网膜下腔进入血管周围间隙，随后由AQP4水通道转运进入致密和复杂的脑实质内，AQP4水通道位于包裹于脑内血管系统的星形细胞终足并呈高度方向性表达。

CSF移入脑实质中驱动组织内的ISF流向大脑深部静脉周围的静脉间隙，从而自大脑排出至颈部淋巴系统。这种高度方向性液体传递系统可使CSF和间质液体快速交换，因其与周围组织中的淋巴系统功能相似，且神经胶质细胞AQP4通道在液体运输中具有重要作用而被命名为胶质淋巴系统。

Louveau等首次发现脑膜淋巴管的存在，它是CSF主要的流出途径。脑膜淋巴管在静脉窦周围和颅底尤为发达，注射到脑实质或CSF的示踪剂可以在数分钟内积聚在颈部淋巴结，由此可见脑膜和颈部淋巴管对可溶性物质的引流十分迅速。

并且推测了类淋巴系统的液体运输途径模型可以分为5部分：脉络膜丛产生CSF;动脉壁搏动驱动CSF沿血管周围间隙进入脑实质;CSF在AQP4支持下进入脑实质，在神经纤维网内扩散;组织液与CSF混合并进行物质交换，聚集在静脉周围间隙;通过位于脑膜和颈部的淋巴管流出大脑。各种原因导致的胶质淋巴循环系统的功能受损可引起颅内CSF、间质液循环的障碍可能是导致脑水肿的原因之一。

2.脑水肿

脑水肿是许多疾病伴发的常见病理变化，可以由多种原因引起，包括创伤、缺血、肿瘤或炎性等颅内病变或梗阻性脑积水中的间质水肿。脑水肿的病理生理机制十分复杂，目前尚不完全清楚。

2.1传统脑水肿分类

根据发病机制的不同，传统的脑水肿一般分为4类：

(1)血管源性脑水肿：是由血脑屏障破坏引起的，是最为常见的脑水肿类型。当血脑屏障破裂时，一些离子和蛋白质就会畅通无阻地进入血管周围间隙，从而增加渗透压，并将液体吸入大脑间质。例如，肿瘤周围血管因局部产生的血管内皮生长因子、谷氨酸和白三烯导致通透性增加，并且肿瘤周围血管缺乏紧密的内皮细胞连接也导致了通透性的增加，从而引起了以白质为主的脑水肿。

(2)细胞毒性脑水肿：通常发生在损伤后的几分钟内，并能影响大脑的神经胶质细胞、神经细胞和内皮细胞。细胞毒性水肿是由于细胞外钠离子和其他阳离子通过阳离子通道无节制地进入神经细胞和星形胶质细胞，在细胞内积累，同时部分原因可能是丧失了能量依赖性排出机制。阳离子的流入反过来驱动阴离子流入，试图使细胞恢复电中性，这些现象结合在一起驱动水的流入，细胞随着水分的增加而膨胀。创伤性脑损伤和卒中导致了这种形式的水肿。

(3)间质性脑水肿：CSF从脑室内流出到大脑间质区域的结果，常见于脑积水或脑膜炎，增加的压力驱使液体进入脑实质。液体主要堆积在脑白质的细胞外间隙，引起脑水肿。

(4)渗透性脑水肿：通常源于低钠血症、 酮症酸中毒等影响渗透压，在这些情况下，脑细胞从血浆中抽出水分，导致广泛的水肿。脑水肿是分阶段发展的，每个阶段特定的形态和分子都会发生变化。在中枢神经系统受损后，迅速出现细胞毒性水肿。血管源性水肿是包括血浆蛋白外渗出的细胞外水肿，在最初损伤数小时后形成。

2.2CSF移位性脑水肿

随着临床实践观察以及胶质淋巴循环概念的提出，证据表明，CSF通过低阻力动脉旁间隙或间质液体流出减少或两者结合进入脑实质也与水肿形成有关。创伤性脑损伤后，CSF可能从脑池经血管周围间隙转移至大脑实质，造成严重的脑肿胀，称为CSF移位脑水肿。

由于创伤后蛛网膜下腔出血，增加了蛛网膜下腔的压力，这种压力的增加可能会促进CSF移位水肿，进而加剧脑肿胀，使脑内压力急剧升高。对于脑卒中缺血后发生的急性脑水肿传统上被认为归因于与细胞能量耗竭、膜完整性丧失和细胞肿胀有关的细胞毒性水肿。越来越多的证据表明，胶质淋巴系统清除受损是脑水肿的一个重要因素。急性结扎颈动脉后通过测量CSF荧光示踪剂的皮层流入量发现由于动脉搏动的驱动力降低，同侧胶质淋巴通路循环减慢了28%。

Mestre等的研究表明在啮齿动物卒中模型中使用磁共振成像、放射性标记示踪剂和多光子成像等技术证实，脑实质周围的CSF在受到缺血损伤后的几分钟内就会沿着血管周围间隙进入脑组织，而非血管内液体渗出。这一过程由脑缺血引起的广泛皮质脱极化开始，导致动脉血管收缩。从而增加了血管周围间隙的容量，以适应从毗邻的蛛网膜下腔流入的CSF，即CSF是缺血性卒中后早期脑水肿的液体主要来源，随后，细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿依次发挥作用。

2.3脑水肿的治疗进展

脑水肿是许多颅脑疾病继发性产生脑损伤的主要原因，目前临床上对于创伤性脑损伤及缺血性脑卒中导致的脑水肿和颅内压增高的治疗常规包括高渗脱水治疗和去骨瓣减压术。高渗治疗对胶质淋巴通路的影响尚不清楚，去骨瓣减压术是指通过皮骨瓣成形开颅术，去骨瓣及切开硬脑膜以缓解颅内压力的一种手术。而去骨瓣减压术虽然降低了死亡率，但除了各种已知的如局部脑水肿加重、脑膨出、颅内感染等术后并发症之外，还可能引起胶质淋巴系统清除功能受损。

Ashayeri等综述了去骨瓣减压术的并发症，其中主要为通常存在的“皮瓣凹陷”，最常见的症状包括运动、认知和语言障碍。Stiver等认为挫伤时CSF循环受损会导致CSF越界和水肿进入颅骨缺损下的实质。颅脑减压术后1个月患者CSF积水的发生率明显高于对照组。一种针对于CSF移位性脑水肿的手术方式近年来被提出并应用于临床实践，该手术方式被称为脑池开放技术，是一种结合颅底和微血管外科知识的新技术。即术中开放基底脑池，使基底脑池内压力下降至大气压，ISF从水肿的脑实质中通过血管周围间隙顺压力梯度流向脑池内并被持续引流出，因此这种手术可以逆转CSF移位性脑水肿的方向，从而缓解脑肿胀。

随着ISF的流出，乳酸和其他有害物质(如兴奋毒性神经递质、氧自由基等)也从间质中清除出去，减轻继发性损害，该术式有望减少去骨瓣减压手术比例。临床证据已经证实该术式与传统去骨瓣减压术相比，可以减少脑肿胀、死亡率和发病率。随着人们对胶质淋巴系统的认识以及显微技术的发展，脑池开放技术被越来越多的外科医师接受，但它需要一定的颅底手术经验及需要熟练运用显微镜。

3.总结与展望

越来越多的关于大脑胶质淋巴系统的概念被提出并且逐步得到验证。人们也逐渐认识到该系统在中枢神经系统的CSF转运、毒性蛋白和代谢产物的清除等方面有着决定性的作用。基于该系统的脑池开放技术对降低颅压、消除脑水肿、降低病死率具有良好效果。然而，系统的许多部分还没有被探索，进一步的研究将为治疗神经退行性疾病、衰老、睡眠等生理病理情况下的物质代谢提供思路。

来源：焦建峰,郭毅.脑的胶质淋巴系统与脑水肿关系研究进展[J].兰州大学学报(医学版),2022,48(11):90-94.