Sci Adv: 研究人员确定了影响大脑及颅面骨骼的新遗传疾病
美国国立卫生研究院的研究人员发现了一种新的遗传性疾病，其特征是大脑，心脏和面部特征的发育延迟和畸形。这种名为连锁特异性去泛素化缺乏引起的胚胎缺陷综合症(LINKED)，是由OTUD5基因的突变引起的，该突变干扰了胚胎发育中的关键分子步骤。研究结果表明，新发现的分子机制可能对人类发育至关重要。这些信息将帮助科学家更好地了解常见和罕见的此类疾病，并改善患者护理。结果发表在2021年1月20日的《Science Advance》杂志上。
美国国立卫生研究院的研究人员发现了一种新的遗传性疾病，其特征是大脑，心脏和面部特征的发育延迟和畸形。这种名为连锁特异性去泛素化缺乏引起的胚胎缺陷综合症(LINKED)，是由OTUD5基因的突变引起的，该突变干扰了胚胎发育中的关键分子步骤。研究结果表明，新发现的分子机制可能对人类发育至关重要。这些信息将帮助科学家更好地了解常见和罕见的此类疾病，并改善患者护理。结果发表在2021年1月20日的《Science Advance》杂志上。
该项目开始于国家人类基因组研究所(NHGRI)的Dan Kastner博士实验室的临床研究员，第一作者之一David B. Beck博士向出生时患有严重先天缺陷(包括脑部，颅面骨骼，心脏和泌尿道异常)的男婴进行调查。对兄弟姐妹及其家庭成员的基因组进行的深入检查，再加上遗传生物信息学分析，发现OTUD5基因突变可能是导致这种疾病的原因。通过与其他研究类似问题的研究人员接触，贝克发现了另外7名1至14岁的男性，他们与第一位患者具有共同症状，并且OTUD5基因具有不同的突变。
该基因包含用于制造OTUD5酶的指令，该酶与泛素化有关，泛素化是分子上改变蛋白质以改变其功能的过程。泛素化在调控细胞命运中起着重要作用，其中指示干细胞在胚胎发育的早期阶段变成特定的细胞类型。
Beck说：“基于遗传证据，我很确定OTUD5突变会导致这种疾病，但我不知道这种酶在突变后如何导致我们的患者出现症状。因此，我们寻求与Werner博士小组合作，该小组专门通过生物化学手段来了解OTUD5等酶的功能。”
首先，NIH团队检查了从患者样品中提取的细胞，这些样品在NIH临床中心进行了处理。通过使用一种使成熟的人类细胞恢复到胚胎干细胞样状态的方法，科学家发现OTUD5突变与神经细胞发育异常有关。
在进一步的实验中，研究小组发现OTUD5酶作用于称为染色质重塑剂的蛋白质底物。这类蛋白质会物理改变细胞核中紧紧包裹的DNA链，使某些基因更容易被打开或表达。
研究人员得出的结论是，OTUD5通常可以防止这些染色质重塑剂被标记为破坏。但是，当OTUD5发生突变时，其保护功能将丧失，染色质重塑剂将被破坏，从而导致神经前体和神经细胞异常发育。最终，这些变化可能导致LINKED患者出现某些先天缺陷。
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