甲状腺功能亢进症

        毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)是最常见的甲状腺功能亢进症类型。心慌、多汗、手抖、甲状腺肿大等是甲亢患者比较常见的临床症状和体征，但Graves病甲亢也会引起一些比较少见，甚至罕见的临床表现，内分泌科医生一定要警惕这些少见、罕见的甲亢临床表现，以免误诊和漏诊。

        今天，上海市第六人民医院内分泌代谢科的李连喜主任医师就和各位分享一例Graves病甲亢引起的比较罕见的高钙血症、严重骨质疏松和巨大胸腺增生同时存在的病例。经过较长时间的随访观察，诊断基本明确。

        目前，这个罕见病例已经发表在BMC endocrine disorders上。

        01

        病情回顾

        患者，女性，22岁。因“怕热、多汗、心悸1月余”入院。1月余前当地医院经甲状腺功能、甲状腺抗体和甲状腺超声等检查，明确诊断患者为“Graves病”，服药前患者肝功能轻度异常，未予保肝治疗。给予甲巯咪唑10mg qd、美托洛尔缓释片47.5mg qd治疗，4日后复查肝功能提示转氨酶明显增高，肝损较前明显加重，当地医院予停甲巯咪唑和美托洛尔缓释片，同时给予口服保肝药物治疗，另外予普萘洛尔10mg tid控制心率。因肝损严重，当地医院建议同位素碘治疗Graves病甲亢。

        因为患者甲状腺功能指标中的游离T3(FT3)和游离T4(FT4)均明显增高，大于正常值上限，核医学科考虑患者甲亢病情重，同位素碘治疗有风险，建议先内分泌科治疗，待甲亢病情稳定后再考虑同位素碘治疗。故将患者收入上海市第六人民医院内分泌科特需病房进一步治疗。

        02

        病情变化

        患者入院前门诊甲状腺功能及抗体检测结果如下：

        甲状腺功能：

        游离T3>50.00pmol/L;

        游离T4>100.0pmol/L;

        促甲状腺激素0.01mIU/L;

        甲状腺抗体：

        抗甲状腺球蛋白抗体309.50KIU/L;

        抗甲状腺过氧化物酶抗体24.13KIU/L;

        促甲状腺素受体抗体31.07IU/L。

        患者入院前血常规和肝肾功能检查结果如下：

        血常规：

        白细胞5.1×109/L;

        血红蛋白130g/L;

        血小板313×109/L;

        中性细胞绝对值2.1×109/L。

        肝肾功能：

        总蛋白67g/L;

        白蛋白44g/L;

        谷丙转氨酶48U/L;

        谷草转氨酶37U/L;

        碱性磷酸酶75U/L;

        γ-谷氨酰酶52U/L;

        总胆红素16.4μmol/L;

        尿素5.3mmol/L;

        肌酐30μmol/L;

        尿酸447μmol/L。

        患者入院时查体：

        身高166cm，体重56.1kg，脉搏105次/分，血压111/66mmHg，身体质量指数(BMI)20.36kg/m2。

        全身皮肤无潮湿，轻度突眼，眼球活动自如，无瞬目减少，辐辏反射正常，气管位置居中，甲状腺2度肿大、质韧偏软、活动度好、无压痛，未触及结节，甲状腺部位无震颤，无血管杂音，双手水平细颤阳性。

        既往史：无特殊。

        月经史：近2月月经量少，周期正常。

        入院后进行了详细的实验室及器械检查，根据检查结果，Graves病诊断比较明确，肝功能和中性粒细胞基本都正常。入院后甲状腺及颈部淋巴结超声的结果如下：

        根据患者的检查结果，调整保肝药物继续保肝治疗，同时给予甲巯咪唑15mg qd治疗，普萘洛尔剂量加大，改为20mg tid。患者服药后心慌症状缓解，入院后第5天查房时患者主诉有较明显的恶心，时有呕吐。当时我们考虑患者是否服用甲巯咪唑后又出现了严重的肝功能损害，给予急查血常规、肝肾功能和血电解质，同时暂停服用甲巯咪唑。

        检查结果出来后，出乎我们的意料，患者的血常规、肝肾功能均正常，但出现了较严重的高钙血症。结果如下：

        患者入院时常规血电解质检测，血钙轻度增高为2.65mmol/L，当时考虑甲亢本身会引起高钙血症且血钙轻度增高，故未予特殊处理。但根据最新的检查结果，血钙明显增高，考虑患者恶心、呕吐等消化道症状应该是高钙血症导致的，与肝功能损伤没有关系，故继续甲巯咪唑服用，剂量不变，仍为15mg qd，同时给予补液水化等降血钙治疗。

        高钙血症最常见的原因是甲状旁腺功能亢进和恶性肿瘤，故针对高钙的原因又补充了一系列检查，发现患者甲状旁腺激素明显降低，尿钙排出明显增高，结果如下：

        因为甲状旁腺激素明显降低，考虑是高钙引起的甲状旁腺激素抑制，而且甲状旁腺扫描(甲状旁腺ECT)也未发现甲状旁腺部位、纵隔区及其他部位放射性浓聚，故原发性甲状旁腺功能亢进症基本排除。甲状旁腺扫描结果如下：

        因为排除了原发性甲旁亢，后续的检查主要聚焦于恶性肿瘤的排查，但肿瘤标记物、骨髓穿刺、血清免疫固定电泳均正常;全身骨显像也未见明显异常。

        但在检查过程中，发现了两个明显异常的检查结果：严重骨质疏松和胸腺明显增大。因为患者年龄仅22岁，所以目前的骨密度对于患者来说是相当低的，部分骨代谢指标检测结果如下：骨钙素51.46ng/mL增高(正常范围11~46);β-胶原特殊序列(βCTX)2105.00 ng/L增高(正常范围<573)。此外，根据胸部CT图像，我们初步计算了胸腺的体积，根据相应的公式，胸腺体积达到1963.58mm2。相应结果如下：

        根据检查结果，我们当时高度怀疑胸腺增生是否与高钙血症和骨质疏松有关，因为有文献报道，胸腺本身可以分泌PTH相关肽(PTHrP)引起骨吸收增加而出现高钙血症和骨质疏松，因此我们曾打算给患者行胸腺穿刺以明确诊断，必要时考虑胸腺切除手术治疗。

        但是考虑到患者甲亢未完全控制，而且也无法确定胸腺增生与高钙是否一定相关，另外，经过补液水化等治疗，患者的血钙水平也已经下降;最后，Graves病本身也有引起胸腺增生的可能，故暂缓胸腺穿刺。继续予甲巯咪唑15mg qd治疗甲亢、保肝药物保肝治疗，密切监测电解质，嘱患者出院后定期随访观察。出院时血钙明显下降，基本接近正常，结果如下：

        另外，经甲巯咪唑治疗，患者出院前甲状腺功能指标明显改善，血常规和肝功能也正常，甲状腺功能结果如下：

        甲亢治疗4周后患者甲功有所改善，血钙恢复至正常范围。继续给予抗甲状腺药物治疗，患者甲状腺激素和TRAb水平逐渐下降;PTH也逐渐上升至正常范围;血钙和血磷水平保持在正常范围。后续治疗过程中保肝药物也逐渐减量，最后停用。

        患者甲亢治疗8月后，患者骨密度有改善，L1-4骨密度-2.4g/cm2，颈部骨密度-0.7g/cm2。让我们意外且欣喜的是，患者复查胸部CT显示明显肿大的胸腺已经明显缩小，经过公式计算，胸腺体积已经缩小至911.01mm2，治疗前后的CT结果比较如下：

        甲亢治疗14个月后，患者复查甲状腺功能、TRAb、骨代谢指标及骨密度结果如下:

        甲状腺功能及TRAb：

        游离T3 2.79pmol/L;

        游离T4 11.0pmol/L;

        促甲状腺激素3.94mIU/L;

        TRAb 4.57U/L。

        骨代谢指标：

        βCTX 337.7ng/L;

        骨钙素17.35ng/ml;

        血钙2.36mmol/L;

        血磷1.48mmol/L;

        甲状旁腺素(PTH)30.81ng/L。

        骨密度：

        L1-4bmd-2.2g/cm2;

        颈部BMD-0.7g/cm2。

        在整个治疗过程中，甲亢控制后，患者血钙一直保持在正常范围内。

        目前，患者还一直在李教授门诊随访，服用甲巯咪唑5mg qd控制甲亢，甲状腺功能指标一直控制在比较理想的范围内，但最近促甲状腺激素受体刺激性抗体(TSAb)还稍微偏高，结果如下：

        03

        病情分析

        根据入院后一系列检查，Graves病甲亢、药物性肝功能损害诊断明确，但明显高钙血症、严重骨质疏松，尤其是胸腺增大的原因当时无法明确。

        甲亢可以引起高钙血症、骨质疏松及胸腺增生，但巨大的胸腺增生很罕见。这三者间是不是存在某种联系?会不会增大的胸腺分泌某些物质引起高钙血症和骨质疏松?

        查阅文献后发现，胸腺确实会分泌PTH相关肽而引起高钙血症，当时我们也怀疑巨大的胸腺是不是高钙血症的原因，也打算是否考虑胸腺穿刺活检以明确胸腺病变。

        在随访观察中，发现随着甲亢的好转，患者血钙降至正常，而且治疗过程中FT3及FT4水平与血钙呈显著正相关，提示甲亢是导致高钙发生的原因，结果如下：

        另外，甲亢治疗控制后患者的骨质疏松、胸腺增大均明显好转，也提示甲亢是导致患者骨质疏松和胸腺增大的根本原因。

        至此，经过长时间的随访观察，通过甲亢治疗后患者高钙血症消失、骨质疏松缓解、胸腺增生明显缩小，推断甲亢是引起这一系列症状的根源。

        04

        可能的机制

        据报道，大约20%的甲状腺功能亢进症患者可能伴轻度至中度的高钙血症，极少数甲亢患者可能会出现高钙危象。

        甲亢时，甲状腺分泌过多的甲状腺激素，甲状腺激素对钙磷代谢有双重作用：一方面，甲状腺激素可以抑制甲亢患者体内活性维生素D的水平，肠道和肾脏对钙和磷的吸收降低，而肾脏对钙和磷的排泄又增加。另一方面，甲状腺激素可以加速骨转化，特别是破骨细胞活性增加，从而导致血钙水平的增高。

        据报道，约5%男性继发性骨质疏松患者既往存在甲状腺功能亢进病史。甲状腺激素对于骨骼形成、维持骨代谢平衡十分关键。甲亢患者分泌甲状腺激素过多，甲状腺激素作用于骨细胞，缩短骨的重塑循环，导致骨吸收和骨形成两者间的不平衡，最终造成骨丢失和骨质疏松症的发生。

        Graves病伴胸腺增生最早于1912年被描述，1964年被证实，但是Graves病引起胸腺增生的机制目前仍未彻底阐明。TSH受体(TSHR)可以在非肿瘤性胸腺中表达，因此Graves病时增高的TRAb可能通过与TSH受体的结合而刺激Graves病患者胸腺的增生。此外甲亢诱导的血管生成也可能促进胸腺增生。

        值得注意的是，以前有研究发现PTHrP受体可以在人胸腺中表达，因此PTHrP与其受体的结合有可能导致高钙血症和骨质疏松的发生。

        本病例罕见之处在于：明显高钙血症、严重骨质疏松和巨大胸腺增生同时发生于Graves病甲亢患者。

        病例给我们的启发很多，临床医生在诊断治疗临床常见疾病时不可忽视常见疾病少见症状的存在及处理，否则可能造成漏诊和误诊，短时间内无法明确诊断时，在病情允许的情况下随访观察病情变化也许是一个比较明智的解决办法。

        最后，李教授还是要和各位分享一下自己的心得体会。

        在临床实践中，当Graves病患者出现高钙血症时，应考虑胸腺CT和骨密度的检查。

        Graves病合并胸腺增大手术应谨慎，必要时可以随诊观察。

        除Graves病甲亢，其他类型甲亢不会引起胸腺增生。

        Graves病甲亢通过抗甲状腺药物、同位素碘或手术治疗，增生的胸腺一般可在4~25个月内缩小。

        甲亢伴胸腺增大患者经治疗后4月左右需复查胸部CT观察胸腺增大是否缩小，如果没有缩小，需警惕合并恶性肿瘤的可能。

        甲亢患者出现烦渴、多尿、厌食、恶心、肌无力等高钙症状时，需警惕高钙血症的可能，需及时进行血电解质的检查以明确高钙血症是否存在。

        甲亢患者尤其是老年患者可能合并比较严重的骨质疏松，需警惕骨折风险。