透明质酸(hyaluronan,hyaluronic acid,HA)是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-葡萄糖糖氨组成的线性多糖，其分子量可达107Da。HA具有良好的生物相容性，机体很少对其产生免疫反应;同时较低浓度的HA即可吸水溶胀，通过氢键作用等相互缠结形成连续的三维网络结构，从而构成凝胶。所形成的凝胶在压力作用下容易流动并可通过注射针等狭窄的通道，因此HA非常适合作为注射填充材料。

        自FDA于2003年12月批准HA用于面部除皱，HA已逐步成为最常用的皮肤填充材料。除了FDA目前已批准的13个HA材料，目前也有很多新型HA材料在研究阶段。这些HA材料的理化性质都各有不同，应用于整形美容外科临床的各种情况。本文对HA研究进展及其应用进行综述介绍,为HA的研究及其在整形美容中的进一步应用提供参考。

1交联HA材料

        透明质酸在体内24小时内即在透明质酸酶、氧自由基的作用下降解，但降解后体积不发生变化，因此能够保持填充作用。后续降解成单糖通常需要10-20天，因此透明质酸需要重复注射填充。为弥补HA在组织中易降解，体内存留时间短等缺点，延长重复注射填充周期，很多HA产品和研究中采用交联技术，以小分子交联剂把HA分子连接形成网状结构，从而调控HA在体内的降解速度。

        最常见的改性方式是采用二乙烯基砜(DVS)与HA结构中的羟基反应实现HA的交联。Prevellesilk、Captique和Hylaform等都采用该法交联。虽然DVS是成熟和实用的HA交联剂，但是DVS作为机体的一种有害物质，是交联HA引起不良反应的主要成分，所以必须进行严格的质量控制。1,4-丁二醇甘油二酯(BDDE)相对DVS毒性小些、反应性好等优点，正逐步取代DVS作为交联透明质酸的主要交联剂，Restylane、Perlane和Juvederm都采用该法交联[10,11]。BDDE与DVS类似，也是对HA结构中的羟基进行交联。

        进一步研究证实BDDE可对HA结构单元中D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-氨基葡萄糖结构中的4个羟基都可能发生交联，但以D-葡萄糖醛酸中2-OH和N-乙酰-D-氨基葡萄糖中6-OH为主要交联的位点。除了对HA结构中羟基交联，对HA中葡萄糖醛酸的羧基的酯化也是常用的交联方法。例如Elevess采用碳二亚胺法交联，Puragen采用1,2,7,8-二环氧辛烷法交联。这些不同方式交联的HA可以延长其效果至6个月左右，少数案例可达到1年。

        高度交联的Variofill，在大鼠实验中可维持18个月之久。除了交联度，HA浓度、凝胶颗粒粒径等都会影响HA在体内存留时间，提高HA浓度也可有助于延长材料存留时间。交联除了可延长HA的有效期，也可改变HA的流变学特征，例如复数黏度(complexviscosity,η*)和弹性模量(elasticmodulus,G’)，例如Variofill的G’超过其他商品化HA产品就是由于其具有高交联度。这些物理特征的改变也会影响HA在面部美容整形的应用。例如Restylane和Perlane等具有较大的η*和G’，因此植入后向组织内的扩散较少，同时受面部肌肉运动时外力的影响较小，因此适合于鼻唇沟褶皱、木偶纹(marionettelines)等应用。

        而G’较小的HA凝胶更柔软，因此适合在浅表皱纹(superficial wrinkles)等的美容中应用。而η*较小的产品如Belotero Balance，则具有良好的分散性，在皮下植入后可以均匀分部，因此适合用于较薄的萎缩皮肤区域。

2 HA复合材料

        除了采用小分子交联剂，与其他多糖、蛋白质等生物大分子制备复合材料，该方法也是调整HA凝胶物理特征、体内降解速度等的方法之一。HA与羟丙基甲基纤维素的复合材料，利用羟丙基甲基纤维素在体内吸收速度慢的特征，在HA被酶解吸收后羟丙基甲基纤维素维持填充作用并在2年左右被吸收。合成大分子聚乙烯醇也被用于和HA与混合，制备复合凝胶。加入聚乙烯醇后材料的体内维持时间较HA显著延长，且产品流变学特征得到改善。

        也有报道采用HA-羟丙基甲基纤维素复合材料中进一步加入聚乙烯醇凝胶微球，利用聚乙烯醇凝胶微球刺激填充部位的胶原增生，改善填充效果，在注射隆鼻的临床应用中取得了良好的效果。HA与大分子用混合的方式制备的复合材料，多数利用HA与复合的大分子之间静电、氢键等作用发生分子间的缠结，构成凝胶。近年来也有很多研究采用交联的方式将HA与其他的大分子连接，制备复合材料。例如用环氧氯丙烷或1,2,7,8-二环氧辛烷等交联剂将HA和琼脂糖交联，制备复合凝胶。得到的复合凝胶的流变学等物理特性和酶解速度均发生显著改变。

        Dahlmann则将海藻糖和HA分别衍生上不同基团后，再缩合实现HA和海藻糖的交联，制备复合凝胶。复合凝胶的G’等特征可通过调节交联度、海藻糖和HA的浓度等控制。除了与其他多糖复合，HA也可与II型胶原通过碳二亚胺交联制备凝胶，其中碳二亚胺用量和HA的比例是影响复合材料溶胀性能和的主要因素。HA在改性、复合等方面的研究不断发展，为美容整形提供了各种特征，适合不同临床需求的产品。随着HA注射新技术，HA与肉毒菌毒素合用，及HA填充与射频(RadiofrequencyTreatment)等手段的联合应用，HA会在整形美容中得到更为广泛应用，并为整形美容手术的发展提供更多的支持。

        来源：中国医疗美容2016年3月第6卷第9期