曾宪九教授的提问：严重感染病人为什么死亡?

北京协和医院ICU曾对1982-1987年间因严重感染并发多器官功能障碍综合征(MODS)住院治疗的病人进行病例分析。发现有15例病人经临床体检、血培养、胸部及腹部平片检查等，始终找不到发病的客观依据。我们深感困惑，治疗上难以作出抉择。

我的老师曾宪九教授生前提出“最后剖腹探查”的意见，基于两点考虑：首先，严重感染已经并发MODS者很可能存在着隐匿性腹腔内感染，值得剖腹探查，以求验证。如果探查结果为阳性，可以手术引流或者清除病灶，赢得病人的生存。如果探查结果为阴性，应该思考，感染源究竟在哪里?其次，他强调外科医师要充分利用外科专业的优势，在手术探查条件下，用自己的眼晴多看、用脑袋多想。

这类手术属于“盲目剖腹探查术(blind laparotomy)”。因病情危重，病人不允许搬运，手术就在ICU现场进行。这15例病人中，有些病人家属接受了盲目剖腹探查术，也有家属不同意剖腹探查。15例病人最终都不幸死亡，有些死亡者按常规进行尸体解剖，也有的家属拒绝尸体解剖。不论尸体解剖或剖腹探查，都没有找到感染病灶。

1987-1988年Border和Marshall分别发表文章，提出“肠源性全身感染”以及“肠道——多器官功能衰竭(MOF)的启动器官”的假设，给了我们创新性启示。遗憾的是，曾宪九教授已经在1985年病故。他生前提出的“严重感染病人为什么死亡?”的问题，像是在向他的学生们发问，也像是在自问。

从伤口感染谈起：化脓有利于伤口愈合吗?

严重创伤发生感染或者化脓，需要外科的干预，来扩创或者引流。然而，重温医学历史，可以发现获取对感染的正确认识却异常艰难。盖伦(Claudius Galenus，公元129-210年)最先提出“pus bonum et laudable”一说。法国外科医生Guy de Chauliac(1300-1368)在他的经典名著《大 》中写道：“化脓对伤口愈合有利”。正因为盖伦是罗马帝国全盛时代最有影响力的医学大师，他的意见受到后世的推崇。更有甚者竟在伤口内置入异物，以促进化脓。这样的错误几乎延续到19世纪。

1847年，匈牙利产科医生Ignaz Philipp Semmelweis(1818-1865)最先发现产褥热由产科医生的双手传染给产妇。他要求产科医生在检查每位产妇之前，或者做完尸检之后，必须用氯化水洗手。病区内产褥热发病率因此大幅度下降。科主任谴责Semmelweis 败坏妇产科医师的声誉，于1849年3月将他解雇。

1862年，Louis Pasteur证实空气中存在着微生物。然后，Robert Koch发现伤口感染由微生物引起。1867年，Joseph Lister首次用石碳酸预防开放性骨折伤口感染，避免不必要的截肢。Halsted提倡医生洗手并戴手套。到19世纪80年代，手术器械消毒，手术医生穿手术衣、洗手、戴手套等无菌技术开始列为常规。1928年，Alexander Fleming(1881-1955)发现青霉素。1945年实现批量生产，供临床应用。

在西方医学的历史上，历经半个多世纪的努力，以Pasteur(1822-1895)、Koch(1843-1910)、Lister(1827-1912)三人为代表的先驱者，彻底否定了“化脓有利于伤口愈合”的错误臆断。他们以微生物学为突破口，开创了伤口感染处理的新世纪。然而，问题到此远没有结束。

烧伤创面脓毒症是什么?

今天的烧伤外科医生摒弃了盖伦的错误假设，无疑是正确的。大面积III度烧伤病人，必须早期切除焦痂和植皮。III度烧伤意味着表皮和真皮层被完全破坏，形成焦痂。细菌侵入皮下失去活力的组织，快速繁殖。烧伤后5天，焦痂下每克组织细菌数量≥105。伤后2周，痂下每克组织细菌数量>108者达55%;伤后3周，高达75%。

大面积III度烧伤后，如果延迟切痂植皮将使化脓性感染加重，烧伤组织释放出“烧伤毒素”，因此造成“烧伤创面脓毒症(burn wound sepsis)”。烧伤科医生顺理成章地认为“脓”和“毒”是构成sepsis的两大因素。所以，推荐“脓毒症”作为sepsis汉译名词。

脓毒症就是sepsis的发病机制吗?今天我们治疗的严重感染病人来自内、外等各科，病因学复杂。据报道，即便在ICU，早期应用抗微生物药物并且清除感染灶，感染性休克的死亡率仍然≥50%。这就是我们面对的新问题：“sepsis就是脓毒症吗?”

Sepsis是什么?

Sepsis 一词出自于古希腊文“ σῆψις”，原意是指生物体的“分解”，一种“自我消化”(auto-digestion)，意味着死亡。与此相对应，Pepsis一词是指“消化”，意味着健康。希拉文原词并无“化脓”之涵义。

1904年，内科教授William Osler 率先提出：“除极少数情况外，病人似乎死于感染引起的机体反应，而不是感染本身(Except on few occasions, the patient appears to die from the body response to infection, rather than from it)”。相隔 70年，Lewis Thomas(1972)再次重申：“机体反击致病菌有着强大的武器，由此造成的危险大于入侵者”。然而，致病菌引起的机体反应究竟是什么?

1973年，Tilney发现 18例腹主动脉瘤破裂病人手术后引发远距离器官功能障碍，累及肾、胰腺、肺以及肠道。1977年，Eiseman等提出“MOF”一词，假设存在着某种“激发因素”，像扣动板机一样，诱发一系列多米诺骨牌反应，使原来正常的器官序贯地发生功能衰竭。然而，Eiseman提出的“激发因素”又是什么?显然，他没有把“脓毒”作为“激发因素”。

1985年，Aggarwall 和 Cerami 在两个不同的实验室，成功地分离出一种由单核细胞释放的糖蛋白类细胞因子，命名为肿瘤坏死因子(TNF)。同年，Kevin J Tracey发现TNFα在感染性休克中起着关键作用。此后的研究相继发现众多的促炎症细胞因子和抗炎症细胞因子，对全身炎症反应综合征(SIRS)产生决定性影响。

1991年美国胸科医师学会/危重病医学会(ACCP/SCCM)共识会议中，sepsis被定义为“感染引起的全身反应”。会议引进了SIRS这一概念。因此，Roger Bone提出“sepsis是感染引起的SIRS”，缺点是过分突出炎症反应的重要性。然而，必须强调1991年会议的贡献在于明确宣示sepsis的要害是机体反应。会议达成的共识实际上排除了“脓毒症”的错误概念。

2016年新修正的定义和名词学

1991年ACCP/SCCM共识会议公布的有关感染等多项定义，距今20年没有改变。在此期间，生物化学、细胞生物学、免疫学以及遗传学等，统称为病理生物学(pathobiology)，取得了重大的研究进展。但是，在全球范围内，严重感染与感染性休克的高发病率和高死亡率并没有被有效地遏制。

2016年笫三届国际共识会议充分注意到往届国际会议拟订的定义存在着明显的局限性，造成认识上的混乱，使循证医学和流行病学研究结果缺乏可比性和可靠性。第三届国际会议对多年来沿用的多项定义和名词进行梳理，作出下列修正。

1、严重感染(sepsis)的新定义为“由感染引起机体反应的调节失衡而导致的危及生命的器官功能障碍”。新定义强调这种机体反应可以损害内环境稳定，比显而易见的感染更具有致死性威胁。如果已经发生中等程度的器官功能障碍，即便感染尚属可疑，这类病人的住院病死率将>10%。“危及生命的器官功能障碍”意味着体内生理学和生物化学异常改变，涉及血循环、凝血机制、营养代谢、免疫调节等多方面失衡，促使细胞功能陷入紊乱。新定义意在唤起临床医师提高识辨能力，敏锐地早期发现严重感染病人。同时，也要求更高水平的器官功能监测和及时的治疗干预。

“severe sepsis”(英文词)成为多余，被废弃。但是，就汉文字的理解而言，“严重感染”符合英文“sepsis”的新定义，用以替代“全身感染”老的汉译名词，更为确切。

SIRS的诊断指标不足以显示危及生命的潜在威胁。SIRS可以是感染性，也可以是非感染性(包括急性胰腺炎、组织损伤、出血性休克等)，容易发生混淆。从病理生物学角度来说，SIRS的价值受到质疑。

2、感染性休克(septic shock)定义为持续性低血压，虽经恰当的输液复苏，仍然需要应用血管加压药物以维持平均动脉血压≥65mmHg，血清乳酸≥2mmol/L(18mg/dl)。感染性休克的发病机制涉及更深层的血循环、细胞及代谢紊乱，不只限于“急性血循环功能衰竭”，死亡的危险性大于单纯的严重感染(sepsis)。

3、感染(infection)是指致病菌入侵健康组织，但没有发生机体反应调节的紊乱。以此与sepsis相区别。

结束语

定义宣示的是一种理念，是透过外在的现象揭示事物的基本实质。名词是定义的简要表达。有关严重感染和感染性休克的定义和名词在科学实践中经受检验，需要不断地修正。这是医学科学发展的常态。2016年第三届国际共识会议对习惯沿用的诸多定义和名词，例如败血症、菌血症、感染综合征等，因概念混淆不清，一律删除。本届会议对全身感染和感染性休克的新定义标志着一种进步，尽管还不完善。

回过头来看，我国多年来，以“脓毒症”作为“sepsis”的汉译名词是错误的。国际共识会议 sepsis的新定义强调“机体反应调节失衡”和“器官功能障碍的危险性”。诊断依据并没有提及“化脓性感染病灶”。事实证明，即使清除病灶，感染性休克死亡率依然很高。“脓毒症”一词与新定义相悖。一个错误的定义和名词可以使临床治疗徘徊不前，使科研探索偏离真理。

我国专业杂志一反2006年中华医学会重症医学分会的初心，发表有关2016年“国际治疗指南”的“解读”一文，退而采用了“脓毒症”老名词。相信通过学术讨论，终能修正并提出新的中文名词，与2016年国际共识会议发表的新定义和新名词相衔接。当然，改正错误的概念决非轻易之举。盖伦的错误影响到19世纪才被清除，便是例证。现在是21世纪，对我们来说，千百年太久，要争朝夕。

第三届国际共识会议发布新定义和新名词，势必将促进临床医生学习病理生物学的热情，加深理解发病机制，目的在改进严重感染和感染性休克的临床治疗，推动科学探索沿着正确的轨道前行。本文评论意见，属一孔之见，真诚希望得到读者的指教，希望标准化委员会能听到我们的声音。