生育年龄推迟是全球性问题，据美国疾病预防控制中心2011 年生育报告显示，全美20 ～ 24 岁生育率从1980 年的115. 1‰ 下降到2011 年的85. 3‰，而35 ～ 39 岁的生育率则从1980 年的19. 8‰增长到2011 年的47. 2‰。整体来看，美国20 ～ 29 岁生育率在下降，而35 ～ 44 岁高龄女性的生育率在上升[1]。在瑞典，初产妇平均年龄从1973年的24 岁推迟到2003 年的28 岁。35 岁以上的初产妇从1973 年的2%增长到2003 年的10%[2]。中国作为新兴经济体国家的代表，人们的生育观念也在发生着深刻的变革，女性生育年龄普遍推迟。同时近年来国家大幅度调整生育政策，全面放开“单独二孩”的生育限制，导致大量的高龄女性再次生育。高龄女性再次生育不仅给社会层面带来很多新的问题，同时也给围产期医疗保健带来诸多新的挑战，如何保障高龄女性孕期、产时和产后的母婴健康，是产科专业人员必须面对的现实问题。本文仅就高龄孕妇产时及产后远期风险做一探讨。

1 高龄导致不良妊娠结局

一般认为，35 岁以上的高龄孕妇拥有更好的受教育背景、更高的社会经济地位和更好的医疗保障条件，应该拥有良好的妊娠结局。但是事实并非如此，大量的循证医学证据表明，高龄是不良妊娠结局的独立危险因素。随着孕妇年龄的增加，孕期并发症和产时并发症同步增加。孕期并发症包括孕期超重/肥胖、妊娠期 ( gestational diabetes mellitus，GDM) 、妊娠高血压/子痫前期( pre-eclampsia，PE) 、产前出血、胎盘植入、胎膜早破、早产等; 产时并发症包括胎先露异常、头盆不称、产力异常、剖宫产、器械助产、软产道损伤、产后出血、胎儿宫内窘迫、死产、低出生体重、小于胎龄儿、出生窒息、围产儿死亡等。早在1992 年，Cnattingius S等[3]针对高龄孕妇不良妊娠结局做了一项大样本量( 173 715 例) 研究，相对于20 ～ 24 岁孕妇，30 ～34 岁孕妇晚期胎儿死亡( OR 1. 4) 、极低出生体重( < 1 500 g，OR 1. 2) 、低出生体重( 1 500 ～ 2 499 g，OR 1. 4) 、早期早产( < 32 周，OR 1. 2) 、晚期早产( 33 ～ 36 周，OR 1. 2) 和小于胎龄儿( OR 1. 7) 发生风险均显著增高; 40 岁以上孕妇的极低出生体重( OR 1. 8) 、低出生体重( OR 2. 0) 、早期早产( OR9) 、晚期早产( OR 1. 5) 和小于胎龄儿( OR 1. 4) 发生风险则更高。研究提示: 排除孕期并发症和其他风险因素之后，生育年龄延迟与不良妊娠结局显著相关。Louise C 等[4]2013 年报道214 296 例的大样本量病例对照研究，其中20 ～ 29 岁孕妇占54. 19%，30 ～ 34 岁占27. 63%，35 ～ 39 岁占15. 05%，40 岁以上占3. 13%; 其中40 岁以上孕妇发生死产( RR 1. 83，95%CI 1.37～ 2. 43) 、早产( RR1. 25，95% CI 1. 14 ～ 1. 36 ) 、早期早产( RR 1. 29，95% CI 1. 08 ～ 1. 55 ) 、巨大儿( RR 1. 31，95% CI1. 12 ～ 1. 54) 、大于胎龄儿( RR 1. 40，95%CI 1. 25 ～1. 58) 和剖宫产( RR 1. 83，95% CI 1. 77 ～ 1. 90) 风险均显著增加，提示高龄孕妇与不良妊娠结局密切相关。Vaughan DA 等[5]2013 年对2000 ～ 2011 年36 916 例单胎初产妇研究发现，相对于20 ～ 34 岁孕妇，40 岁以上孕妇的新生儿NICU 入住率( OR1. 35，95% CI 1. 06 ～ 1. 72) 、出生缺陷发生率( OR1. 71，95% CI 1. 07 ～ 2. 76) 和剖宫产率( OR 3. 24，95% CI 2. 67 ～ 3. 94) 均显著增加。

2 高龄导致死胎与死产

现有证据显示，高龄孕妇发生死产的风险增高。Mary Carolan 等[6]2011 年复习2000 ～ 2010 年发表的文献发现，35 岁以上的高龄孕妇发生死产的风险显著增高。为探讨高龄对死胎的影响，FrettsRC 等[7]1995 年在新英格兰医学杂志发表了他们的研究报告，他们总结分析了1961 ～ 1993 年分娩的94346 例孕妇，这些孕妇分娩时的平均年龄从1961年的27 岁增长到1993 年的30 岁，其GDM 和妊娠期高血压的发病率增长了5 倍; 与30 岁以下的孕妇相比，35 ～ 39 岁的死胎发生风险显著增高( OR 1. 9，95%CI 1. 3 ～ 2. 7) ，40 岁以上死胎风险则更高( OR2. 4，95%CI 1. 3 ～ 4. 5) ，提示高龄孕妇是死胎的风险因素之一。另有研究发现，与876 361 例20 ～ 29岁孕妇相比，31 662 例40 ～ 44 岁孕妇发生胎死宫内风险显著增加( OR 2. 1，95% CI 1. 8 ～ 2. 4) ，1 205例45 岁以上孕妇则风险更高( OR 3. 8，95% CI 2. 2～6. 4) ; 而45 岁以上孕妇发生围产期死亡风险是20 ～ 29 岁孕妇的2. 4 倍( 95%CI 1. 5～4. 0) ，40 ～ 44岁孕妇的围产期死亡风险是20 ～ 29 岁孕妇的1. 7倍( 95%CI 1. 5～1. 9)[8]。

3 高龄导致早产与剖宫产

Tuck SM 等[9]1988 年研究发现，相对于20 ～ 25岁的年轻孕妇，35 岁以上高龄孕妇的早产发生率增长了4 倍，剖宫产率增长了5 倍，同时重度PE 发生率和围产期死亡率也同步增加。Patel RR 等[10]2005 年分析12 944 例孕妇发现，年龄是剖宫产的独立风险因素[总剖宫产( OR 1. 07，95% CI 1. 04～1. 09) ; 选择性剖宫产( OR1. 04，95% CI 1. 01 ～1. 08) ; 急诊剖宫产( OR 1. 11，95% CI 1. 08～1. 15) ]。Joseph 等[11]2005 年一项大样本量( 157 445例) 研究发现，相对于20 ～ 24 岁孕妇，35岁以上的高龄孕妇更容易罹患妊娠高血压、GDM、胎盘早剥和前置胎盘; 35 ～ 39 岁孕妇早产发生风险为1. 61( 95%CI 1. 42～1. 82) ，40 岁以上孕妇早产发生风险为1. 80( 95% CI 1. 37～2. 36) 。Favilli A等[12]2012 年回顾性队列研究发现，与20 ～ 30 岁孕妇相比，40 岁以上孕妇的GDM 发生率( OR 3. 820，95%CI 1. 400～10. 400) 、早产发生率( OR 1. 847，95% CI 1. 123 ～ 3. 037 ) 和剖宫产率( OR 3. 234，95%CI 2. 266 ～ 4. 617) 均显著升高。Treacy A 等[13]总结1998 ～ 2002 年10 737 例初产妇分娩情况发现，其难产发生率随孕妇年龄的增长而增加，由此导致的剖宫产率随孕妇年龄的增长而显著增加，年龄35 岁以上孕妇因难产实行剖宫产者是20 岁以下孕妇的3 倍。我国台湾地区2004 年大样本量( 502 524例单胎孕妇) 研究结果也显示，排除医学影响因素之后，孕妇年龄与剖宫产呈显著正相关[14]。

4 高龄孕妇的围产期发病率及死亡率

高龄孕妇具有较高的围产期发病率和死亡率。Jacobsson B 等[15]2004 年研究发现，45 岁以上孕妇发生围产期死亡风险是20 ～ 29 岁孕妇的2. 4 倍( 95%CI 1. 5 ～ 4. 0) ，40 ～ 44 岁孕妇的围产期死亡风险是20 ～ 29 岁孕妇的1. 7 倍( 95% CI 1. 5 ～1. 9) 。加拿大的一项大样本量研究显示，相对于20～ 24 岁孕妇，年龄≥35 岁孕妇的围产期发病率及死亡率均显著增高，35 ～ 39 岁的围产期发病风险及死亡风险为1. 46( 95% CI 1. 11 ～ 1. 92) ，40 岁以上的围产期发病风险及死亡风险为1. 95( 95%CI 1. 13 ～3. 35)[16]。Joseph 等[11]2005 年研究也发现，相对于20 ～ 24 岁孕妇，35 ～ 39 岁孕妇围产期死亡率/发病率显著增高( OR 1. 46，95% CI 1. 11 ～ 1. 92) ，40 岁以上孕妇围产期死亡率/发病率则更高( OR 1. 95，95% CI 1. 13 ～ 3. 35) ，提示高龄与围产期死亡率/发病率密切相关。

5 高龄孕妇产后远期风险

高龄孕妇的产后远期风险主要与高龄孕妇的孕期母胎并发症密切相关，如PE、GDM、妊娠期肥胖( 特别是孕前肥胖) 、大于胎龄儿和小于胎龄儿等远期的母亲和子代的心血管代谢风险。大量的前瞻性研究证实，有PE 病史的女性发展为多种心血管疾病的风险显著升高[17]。有研究显示，有PE 病史的妇女产后14 年高血压患病率超过50%，是非PE 妇女的3 ～ 4 倍; 更严重的是，有PE 病史的妇女死于心脑血管疾病的风险升高2 倍，尤其是孕34 周前患PE 的妇女死于心血管疾病的风险更高，是正常妊娠妇女的4 ～ 8 倍[18]。牛建民等[19]采取前瞻性病例对照研究，对651 名PE 患者和2 684 名正常孕妇进行产后远期追踪随访，探讨PE 患者产后心血管代谢风险，结果发现PE 患者产后高血压发生率明显高于正常孕妇( 17. 2% vs. 1. 1%) ，孕前体质量指数( body mass index，BMI) 、孕期收缩压、孕期甘油三酯、孕期空腹血糖等与产后高血压密切相关，提示PE 患者产后高血压风险增高，孕期血压和糖脂代谢异常与高血压发生密切相关。GDM 孕妇产后具有母亲和子代的双重心血管代谢风险。GDM 是女性2 型 的主要危险因素，约20% ～60%的GDM 孕妇产后5 年内患2 型 [20]。有GDM 病史的妇女同时还增加其他心血管疾病的发生风险，如肥胖、高血压、血脂异常、亚临床动脉粥样硬化、代谢综合征等[21]。Shah BR 等[22]对8 191例GDM 妇女和81 262 例非GDM 妇女随访11. 5 年发现，GDM 妇女有2 214 例发生 ( 27. 0%) ，非GDM 妇女有2 596 例( 3. 2%) 发生 。GDM产后远期心血管事件发生风险是1. 71，与非GDM妇女比较，GDM 女性CVD 风险明显增加。基于此，2011 年美国心脏学会发布的女性心脏病防治指南首次明确地将有PE 病史和GDM 病史的女性列为心血管疾病的危险因素[23]。同时，孕期血糖过高导致胎儿胰岛发育受到损害，这种效应可持续至成年。Reece EA[24]研究发现，GDM 母亲其子代发生巨大儿、呼吸窘迫、胰岛素抵抗、2 型 、肥胖、代谢综合征的风险显著增加。Andrea LD 等[25]对263 位母亲及其子代进行随访3 年发现，孕妇血糖每增加1 mg /mL，则子代3 岁时BMI 同步增加; 此外，母亲孕期血糖高于130 mg /mL 组与血糖低于100 mg /mL 组相比，其子代3 岁时发生肥胖风险显著增加。Charlotte M 等[26]2005 年研究发现，单纯肥胖的孕妇，其子代患代谢综合征的风险亦增加，提示除糖代谢异常之外的其他代谢异常因素，如脂代谢异常、胰岛素抵抗等都可能通过宫内环境的改变而影响子代。有证据显示，大于胎龄儿和巨大儿在青少年和成人阶段的肥胖、代谢综合征、2 型 风险增加。2004 年，Whitaker RC[27]对出生于上世纪九十年代初的8 400 例儿童进行回顾性队列研究发现，与BMI 正常的孕妇相比，妊娠早期BMI≥30的孕妇所分娩的孩子，2岁、3 岁和4 岁儿童肥胖症的患病率分别为15. 1%、20. 6%和24. 1%。

6 总结

高龄可以导致孕期超重/肥胖、GDM、妊娠高血压/PE、产前出血、胎盘植入、胎膜早破、早产、死胎、胎先露异常、头盆不称、产力异常、剖宫产、产后出血、胎儿宫内窘迫、死产、低出生体重、小于胎龄儿、大于胎龄儿、出生窒息、围产儿死亡、孕产妇围产期发病/围产期死亡等多重不良妊娠结局。高龄孕妇的不良妊娠结局与母亲和子代远期的高血压、2 型 、代谢综合征、动脉粥样硬化、青少年肥胖等心血管代谢风险密切相关。因此，有必要加强高龄孕妇的围产期保健和产后远期的心血管代谢风险防范。产科医生不仅要管到产后42 天，而且应与心血管、内分泌医生联合起来共同管理女性的终生健康。有必要加强高龄孕妇的多中心临床研究，为计划生育政策的调整和更好地保障母婴健康提供循证医学证据。

【参考文献】

[1] Martin JA，Hamilton BE，Ventura SJ. Births: final data for 2011.National vital statistics reports[R]. Hyattsville ( MD) : National Center for Health Statistics，2013.

[2] Montan S. Increased risk in the elderly parturient[J]. Curr Opin Obstet Gynecol，2007，19( 2) : 110 - 112.

[3] Cnattingius S， Forman MR， Berendez HW， et al. Delayed childbearing and risk of adverse perinatal outcome: a population - based study[J]. JAMA，1992，268( 7) : 886 – 890.

[4] Kenny LC1，Lavender T，McNamee R， et al. Advanced maternal age and adverse pregnancy outcome: evidence from a large contemporary cohort[J]. PLoS One，2013，8( 2) : e56583.

[5] Vaughan DA， Cleary BJ， Murphy DJ. Delivery outcomes for nulliparous women at the extremes of maternal age – a cohort study[J]. BJOG，2014，121( 3) : 261 - 268.

[6] Carolan M，Frankowska D. Advanced maternal age and adverse perinatal outcome: A review of the evidence[J]. Midwifery，2011，27( 6) : 793 - 801.

[7] Fretts RC，Schmittdiel J，Mclean FH，et al. Increased maternal age and the risk of fetaldeath[J]. N Engl J Med，1995，333( 15) : 953 - 957.

[8] Jacobsson B，Ladfors L，Milsom I. Advanced maternal age and adverse perinatal outcome[J]. Obstet Gynecol，2004，104: 727 -733.

[9] Tuck SM，Yudktn PL，Tuknbull AC. Pregnancy outcome in elderly primigravidae with and without a history of infertility[J]. BJOG，1988，95( 3) : 230 - 237.

[10] Patel RR，Peters TJ，Murphy DJ，et al. Prenatal risk factors for Caesarean section. Analysis of the ALSPAC cohort of 12 944 women in England[J]. Int J Epidemiol，2005，34 ( 2) : 353 -367.

[11] Joseph KS，Allen AC，Dodds L，et al. The perinatal effects of delayed childbearing[J]. Obstet Gynecol，2005，105( 6) : 1410 - 1418.

[12] Favilli A，Pericoli S，Acanfora MM，et al. Pregnancy outcome in women aged 40 years or more[J]. J Matern Fetal Neonatal Med，2012，25( 8) : 1260 - 1263.

[13] Treacy A，Robson M，O 'herlihy C. Dystocia increases with advancing maternal age[J]. Am J Obstet Gynecol，2006，195 ( 3) : 760 - 763.

[14] Lin HC， Sheen TC，Tang CH， et al. Association between maternal age and the likelihood of a cesarean section: a population - based multivariate logistic regression analysis[J]. Acta Obstet Gynecol Scand，2004，83( 12) : 1178 - 1183.

[15] Jacobsson B，Ladfors L，Milsom I. Advanced maternal age and adverse perinatal outcome[J]. Obstet Gynecol，2004，104( 4) : 727 - 733.

[16] Joseph KS，Allen AC，Dodds L，et al. The perinatal effects of delayed childbearing[J]. Obstet Gynecol，2005，105( 6) : 1410 - 1418.

[17] M?nnist? T，Mendola P，V??r?sm?ki M，et al. Elevated blood pressure in pregnancy and subsequent chronic disease risk[J].Circulation，2013，127( 6) : 681 - 690.

[18] Andersgaard AB，Acharya G，Mathiesen EB，et al. Recurrence and long - term maternal health risks of hypertensive disorders of pregnancy: a population - based study[J]. Am J Obstet Gynecol，2012，206( 2) : e1 - e8.

[19] 牛建民，周宇恒，段冬梅，等. 子痫前期孕妇产后高血压发生风险及相关因素[J]. 中华心血管病杂志，2014，47( 7) : 1 - 6.

[20] England LJ，Dietz PM，Njoroge T，et al. Preventing type 2 diabetes: public health implications for women with a history of gestational diabetes mellitus[J]. Am J Obstet Gynecol，2009，200( 4) : 365. e1 - 365. e8.

[21] Marshall W， Carpenter MD. Gestational diabetes， pregnancy hypertension，and late vascular disease[J]. Diabetes Care，2007，30( 2) : S246 - S250.

[22] Shah BR， Retnakaran R， Booth GL. Increased risk of cardiovascular disease in young women following gestational diabetes mellitus[J]. Diabetes Care，2008，31 ( 8 ) : 1668- 1669.

[23] American Heart Association. Effectiveness - Based Guidelines for the Prevention of Cardiovascular Disease in Women - 2011 Update [J]. Circulation，2011，123: 1243 - 1262.

[24] Reece EA. The fetal and maternal Consequences of gestational diabetes mellitus[J]. J Matern Fetal Neonatal Med，2010，23 ( 3) : 199 - 203.

[25] Andrea LD，Anna MS，Kim C，et al. The Association Between Maternal Glucose Concentration and Child BMI at Age 3 Years [J]. Diabetes Care，2011，34 ( 2) : 480 - 484

[26] Charlotte MB，Verma A，Tucker R，et al. Metabolic syndrome in childhood: association with birth weight，maternal obesity，and gestational diabetes mellitus[J]. Pediatrics，2005，115 ( 3 ) :e290 – e296.

[27] Whitaker RC. Predicting preschooler obesity at birth: The role of maternal obesity in early pregnancy[J]. Pediatrics，2004，114( 1) : E29 - E36.