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　　病例简介

　　患者女性，32岁，分别在2009、2010及2011年连续3次于妊娠7~8周时发生自然流产。2010年发生自然流产后，患者接受了夫妻双方染色体、妇科内分泌及甲状腺功能等检查，结果均无异常；宫腔镜检查示，宫颈中度粘连，遂进行了粘连松解手术。

　　2011年底于我院接受全面检查时发现，患者抗心磷脂抗体阳性，6周后复查仍呈阳性，遂采用口服阿司匹林抗凝治疗。2012年1月第4次妊娠后，一直使用低分子量肝素抗凝治疗，妊娠38周时顺利分娩1个健康女婴。

　　可致流产的不同类型免疫紊乱

　　随着现代生殖免疫学的发展，免疫紊乱被证实是导致流产的重要原因，原因不明自然流产患者中80％以上均与免疫因素有关。根据免疫类型，可将与免疫紊乱有关的复发性流产分为自身免疫型和同种免疫型。

　　自身免疫型复发性流产主要与抗磷脂综合征及系统性红斑狼疮等自身免疫疾病和自身抗体有关。自身免疫型流产的发病机理主要是母体存在自身抗体影响胎儿及胎盘形成和发育。目前已知的与流产有关的自身抗体有非器官特异性抗体和器官特异性抗体，非器官特异性抗体包括抗磷脂抗体、抗核抗体、抗β2糖蛋白抗体等；器官特异性抗体主要有抗甲状腺抗体及抗平滑肌抗体等。

　　同种免疫型复发性流产与母体免疫系统排斥胚胎有关，包括母体封闭抗体产生不足、自然杀伤细胞数量增多、功能亢进等情况。有学者认为，正常妊娠时，母胎界面表现为免疫耐受，妊娠方能够维持，且与封闭抗体（APLA）有关。

　　正常妊娠时，胚胎所带的父源性人类白细胞抗原（HLA抗原）刺激母体产生APLA，若HLA基因及其产物出现异常，导致母体不能识别父源性抗原，无法产生封闭抗体，不能给予胚胎保护性反应，则可能导致复发性流产的发生。

　　对于APLA阴性是否应治疗，有待进一步研究。主张无须治疗的学者认为，部分正常妊娠存在APLA阴性但无流产等不良妊娠结局。主张治疗的学者则认为，APLA可与胚胎滋养细胞表面HLA抗原结合,阻断母儿间免疫识别和免疫反应,从而阻断母体淋巴细胞对滋养层细胞不良影响，保护胚胎或胎儿免受排斥，且APLA还可保护和刺激胎盘细胞生长及分化，是成功妊娠的重要前提。

　　如何应对抗磷脂抗体阳性的损害

　　正常情况下，带负电荷的磷脂位于细胞膜内层，故免疫系统不能识别。免疫紊乱时，磷脂暴露于母体免疫系统，产生各种抗磷脂抗体，包括抗心磷脂抗体及狼疮抗凝因子等，这些抗体与血小板膜磷脂结合，导致血小板黏附和聚集，促进血栓形成，继而诱发流产。抗磷脂抗体还可直接损伤血管内皮，导致胎盘血栓形成，造成胎盘栓塞、梗死。此外，抗磷脂抗体作用于滋养层表面的磷脂抗原，影响滋养层细胞黏附、融合和分化过程，使合体滋养层细胞形成不足，导致子宫对胚胎容受性降低，继而导致流产的发生。

　　正如前述病例，是确认存在抗磷脂抗体的自身免疫型复发性流产患者（首次检测抗磷脂抗体显示阳性，6周后复查仍为阳性），须及时采取抗凝治疗。

　　临床上抗凝治疗的常用药物有小剂量阿司匹林和低分子肝素（LMWH）。阿司匹林一般在妊娠前使用，用量75～100 mg。妊娠后则建议使用LMWH，一般于B超确定宫内妊娠后开始用药，维持整个妊娠期，并于终止妊娠前24小时停用。

　　国际上较为认可的LMWH使用剂量有预防量和治疗量两种。在复发性流产中，无近期血管栓塞表现或相关病史的患者，推荐使用LMWH预防量；有近期血管栓塞表现或相关病史的患者则提倡使用治疗量。预防量为达肝素钠5000 IU，1次/天；治疗量则须根据患者体重，达肝素钠200 IU/kg，2次/天，或16周前达肝素钠5000 IU，1次/天，16周后改为5000 IU，2次/天。