早发性卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency，POI)是导致女性不孕的主要原因。POI是一种异质性疾病，其分子病因尚不清楚。

2023年2月2日，山东大学陈子江，秦莹莹，复旦大学金力及张锋共同通讯在Nature Medicine在线发表题为“Landscape of pathogenic mutations in premature ovarian insufficiency”的研究论文，该研究为了确定与POI相关的遗传变异，在1030例POI患者队列中进行了全外显子组测序。该研究在59个已知POI致病基因中检测到195个致病/可能致病变异，占193例(18.7%)。将POI队列与5000名无POI的对照队列进行比较的关联分析发现了20个与POI相关的基因，这些基因具有明显更高的功能丧失变异负担。

这20个新基因的功能注释表明它们参与卵巢发育和功能，包括促性腺发生(LGR4和PRDM1)、减数分裂(CPEB1、KASH5、MCMDC2、MEIOSIN、NUP43、RFWD3、SHOC1、SLX4和STRA8)和卵泡发生和排卵(ALOX12、BMP6、H1-8、HMMR、HSD17B1、MST1R、PPM1B、ZAR1和ZP3)。累计而言，已知POI致病基因和新型POI相关基因的致病和可能致病变异导致242例(23.5%)病例。进一步的基因型-表型相关分析表明，与继发性闭经患者相比，原发性闭经患者的遗传贡献更高。总之，这项研究扩展了对POI背后的遗传景观的理解，并提出了有可能提高诊断性遗传筛查效用的见解。

以卵巢功能停止为特征的早发性卵巢功能不全(POI)影响了3.7%的40岁以下女性，并且仍然是女性不孕症的常见原因。POI的病因具有高度异质性，可由自发性遗传缺陷引起，也可由自身免疫性疾病、感染或医源性因素引起。然而，很大一部分POI病例是特发性的，有多条证据支持发病的遗传基础。因此，确定POI的分子基础对于研究治疗靶点(如体外激活)以及指导遗传咨询或怀孕计划至关重要。

选择可能归因于遗传缺陷的特发性POI队列的流程图(图源自Nature Medicine)

高通量测序的最新进展极大地扩展了对POI发病机制的理解，目前约有90个基因与孤立性或综合征性POI有关。然而，这些已知基因的变异只占患者的一小部分，这表明POI具有很高的遗传异质性。此外，以往研究中样本量有限和控制不足，阻碍了建立统计上可靠的单基因关联和鉴定新的致病基因。在这项研究中对POI患者进行了迄今为止最大规模的全外显子组测序(WES)研究，并进行了病例对照分析，以系统地探索POI的遗传格局。

该研究为了确定与POI相关的遗传变异，在1030例POI患者队列中进行了全外显子组测序。该研究在59个已知POI致病基因中检测到195个致病/可能致病变异，占193例(18.7%)。将POI队列与5000名无POI的对照队列进行比较的关联分析发现了20个与POI相关的基因，这些基因具有明显更高的功能丧失变异负担。

已知POI基因中P/LP变异的概述(图源自Nature Medicine)

这20个新基因的功能注释表明它们参与卵巢发育和功能，包括促性腺发生(LGR4和PRDM1)、减数分裂(CPEB1、KASH5、MCMDC2、MEIOSIN、NUP43、RFWD3、SHOC1、SLX4和STRA8)和卵泡发生和排卵(ALOX12、BMP6、H1-8、HMMR、HSD17B1、MST1R、PPM1B、ZAR1和ZP3)。累计而言，已知POI致病基因和新型POI相关基因的致病和可能致病变异导致242例(23.5%)病例。进一步的基因型-表型相关分析表明，与继发性闭经患者相比，原发性闭经患者的遗传贡献更高。总之，这项研究扩展了对POI背后的遗传景观的理解，并提出了有可能提高诊断性遗传筛查效用的见解。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41591-022-02194-3