2021年9月7日，CDE官网显示，阿斯利康的 PARP1 选择性抑制剂获批临床，用于晚期恶性实体瘤。这是一款PARP1选择性抑制剂，相较于阿斯利康已上市的 PARP1/2 抑制剂奥拉帕利，AZD5305有望克服已上市 PARP 抑制剂的副作用。

PARP，即聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶(poly ADP-ribose polymerase)，是一类存在于真核细胞中催化聚 ADP 核糖基[poly(ADP-ribose)，PAR]化的细胞核酶，属于一种关键的DNA修复酶，包括 PARP1、PARP2、PARP3等18个成员，在DNA损伤应答与修复、调控细胞凋亡、维持基因组稳定等方面具有重要作用。PARP抑制剂是"合成致死"这一抗肿瘤理念运用于新药开发最成功的案例。

第一代双PARP1/2抑制剂(PARPi)的部分不良反应可能来自对于 PARP2 的抑制，而 PARP2 并非疗效所必须。因此，选择性抑制PARP1，会使疗效更好，安全性更佳。

与第一代双PARP1/2抑制剂(PARPi)相比，AZD5305对PARP1具有高效的、高选择性抑制和捕获作用，临床前结果显示其具有优越的耐受性、靶点结合率和疗效。此研究是对正在进行的1/2a期PETRA(NCT04644068)试验结果的第一次报告。

在携带胚系或体细胞BRCA1/2、PALB2或RAD51C/D突变的晚期乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者中，AZD5305每天口服一次直至疾病进展。入组条件包括：ECOG PS评分0-2、血红蛋白≥90g/L，允许既往接受过PARPi和铂类药物治疗。主要研究终点是安全性;次要研究终点包括：通过检测肿瘤和/或血液样本分析的药代动力学(PK)和药效学以及根据RECIST v1.1标准，CA125或PSA对疗效的评估。探索性分析包括基因组杂合性评估和ctDNA监测。

截止2021年11月17日，46名患者每天口服AZD5305 10-90mg(43.5%曾接受过PARPi治疗;中位治疗线数为3.5)。AZD5305在没有达到剂量限制性毒性之前，在所有剂量下都具有很好的耐受性(表)。PK暴露与剂量成正比。稳定下的血药浓度高于第一代PARPi：分别比10mg和90mg第一代PARPi有效浓度高6.3和31.9倍。

在10-40mg QD剂量下，AZD5305对聚二磷酸腺苷核糖基化(PARylation)的抑制≥90%，证实了其与靶点有效结合。在25名患者中7名(28%)有客观响应：5名RECIST标准评估达到PR(3名确认)，另外2名为PSA50应答，包括铂耐药和PARPi耐药患者。22名RECIST可评估患者中，13名(59%)达到SD或PR的时间长达51周以上。13名患者在不同给药剂量下，7名(54%)(3名完全缓解，4名消退>50%)在治疗中ctDNA均有下降。

去年公布的结果中显示，AZD5305仅在BRCA突变细胞中造成DNA损伤积累，而对BRCA野生型细胞无害;在动物实验中，AZD5305 0.1 mg/kg剂量的抗肿瘤活性与奥拉帕利100 mg/kg剂量相当，且其抗肿瘤活性在停止用药后仍能持续存在。此外，基于AZD5305对PARP1捕获的高度特异性，大鼠模型中未发现其会导致血液学毒性，即使与卡铂联用，大鼠的血小板数量也能得以保存;且与奥拉帕利联合治疗方案相比，AZD5305联合治疗时大鼠的红细胞计数恢复更快。由于具有更高的特异性，AZD5305有望降低PARP抑制剂的安全性风险，优化PARP抑制剂的治疗范围，为化疗和靶向药物联合治疗提供新的机会。

AZD5305是一种高选择性的PARP1抑制剂和捕集剂，具有优异的理化性质和广泛的治疗指数。即使经过第一代PARPi治疗，它仍可以与靶点最大化结合，显示良好的临床活性和耐受性。