子宫肌瘤是一种非常常见的疾病。到50岁，白人女性的累积发病率约为70%，黑人女性则约为80%。其中大约有25%的患者有疾病症状，多数表现为经血过多，通常伴有贫血，其次则是疼痛。

尽管避孕药是目前治疗子宫肌瘤的一线药物，但使用它们的效果如何仍然缺乏有效证据。可注射的长效促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂(例如醋酸亮丙瑞林)是有效的; 然而，低雌激素后遗症限制了它们的使用期限，并且不得不给予额外的激素以减轻副作用。GnRH拮抗剂Elagolix联合使用雌二醇和乙酸炔诺酮可减少子宫肌瘤女性的月经期大出血，并被批准可以用治疗子宫肌瘤24个月。然而，由于Elagolix的半衰期短，因此需要每天使用两次。但其使用与1年时骨矿物质密度的流失相关，对血压以及脂质和肝酶水平的均会产生不利影响。

在某些国家，选择性孕激素受体调节剂醋酸乌利司他被批准用于治疗子宫肌瘤。 然而，它有可能会导致罕见的严重肝损伤。欧洲委员会在欧洲药品管理局的指导下，建议仅对不适合手术的绝经前女性患者使用醋酸乌利司。尽管保留子宫的手术容易导致二次手术，也有长期的后遗症，但外科手术仍然是一种常见的治疗选择。仅在美国，与子宫肌瘤相关的医疗保健费用就达340亿美元，因此一种非手术的长期治疗方法，尤其是一种能够使女性保留子宫的治疗方法迫在眉睫。

Relugolix是一种适合日常使用的口服活性非肽GnRH受体拮抗剂。它与垂体GnRH受体竞争性结合，阻断内源性GnRH23的结合和信号传导，从而导致促性腺激素浓度可逆、剂量依赖性地降低，并随后抑制卵巢雌二醇和孕激素的产生。在先前对有症状的日本患者进行的3期试验中，对每名患者以40mg剂量的Relugolix的进行治疗，与经醋酸亮丙瑞林治疗观察到的症状相比，在月经大量出血，贫血和疼痛方面的改善相似。为达到疗效，同时最大程度地降低雌激素副作用并保持骨矿物质密度，开发了Relugolix联合疗法(由40毫克Relugolix，1毫克雌二醇和0.5毫克乙酸炔诺酮组成，每日一次)来维持月经周期早期卵泡期的生理范围内的雌二醇水平，并添加孕激素以减轻可能导致子宫内膜增生的雌激素作用。

研究人员报告了两项重复的国际，双盲，随机，安慰剂对照的3期试验的结果(LIBERTY 1和LIBERTY 2)，其中我们评估了每日一次Relugolix联合治疗对与肌瘤相关经期大出血患者的疗效和安全性。研究人员还在另一组参与者中评估了延迟Relugolix联合治疗方案，该方案包括先使用Relugolix单药治疗12周，然后是Relugolix联合治疗12周，以评估添加雌二醇和醋酸炔诺酮的益处和安全性。

我们进行了两项重复的国际双盲，24周，3期临床试验，涉及患有与肌瘤相关的严重月经出血的女性。 参与者以1：1：1的比例随机分配，以接受每日一次安慰剂，Relugolix联合疗法(40毫克Relugolix，1毫克雌二醇和0.5毫克乙酸炔诺酮)或延迟Relugolix联合疗法(40毫克Relugolix单一疗法，然后进行relugolix联合疗法，每次治疗12周)。每项试验的主要疗效终点是与安慰剂组相比，Relugolix联合治疗组中有应答(月经失血量<80 ml，体积比基线减少≥50%)的受试者百分比。 次要关键指标是闭经，月经失血量，出血和盆腔不适困扰，贫血，疼痛，肌瘤量和子宫体积。安全性和骨矿物质密度也进行了评估。

L1试验中共有388名女性，L2试验中有382名女性接受了随机分组。在试验L1中，接受Relugolix联合治疗组的受试者中有73%的受试者有应答(主要终点)，在试验L2中有71%的受试者具有应答(安慰剂组中分别为19%和15%，两个比较均P <0.001)。与安慰剂组相比，两个Relugolix联合治疗组在七个主要次要终点中的六个终点都有显着改善，包括月经失血(包括闭经)，疼痛，出血和盆腔不适，贫血和子宫体积的测量。Relugolix联合治疗和安慰剂组的不良反应的发生率相似。在骨矿物质密度评估中，Relugolix联合疗法和安慰剂相似，但与Relugolix单药相比降低。

实验结果表明，与安慰剂相比，每日一次Relugolix联合疗法可显着减少经期出血，并保留患有子宫肌瘤女性的骨矿物质密度。

原始出处：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2008283?query=featured_home

reatment of Uterine Fibroid Symptoms with Relugolix Combination Therapy

Ayman Al-Hendy, M.D., Ph.D., Andrea S. Lukes, M.D.

February 18, 2021 N Engl J Med 2021; 384:630-642 DOI: 10.1056/NEJMoa2008283