由于现代倾向于推迟生育，越来越多的女性正面临着不孕症的困扰。不孕可能源于与年龄相关的卵巢下降，但是导致这种下降的分子机制尚不清楚。如今，在一项新的研究中，来自中国科学院、北京大学、首都医科大学、中国国家老年医学中心和美国沙克生物研究所的研究人员以前所未有的细节展示了非人灵长类动物中的卵巢如何衰老。这些发现解释了几个可作为生物标志物的基因，并指出了诊断和治疗女性不孕症和与年龄相关的卵巢疾病(卵巢癌)的治疗靶点。相关研究结果于2020年1月30日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Single-Cell Transcriptomic Atlas of Primate Ovarian Aging”。论文通讯作者为中国科学院动物研究所的刘光慧(Guang-Hui Liu)教授、曲静(Jing Qu)教授、北京大学的汤富酬(Fuchou Tang)教授和沙克生物研究所基因表达实验室的Juan Carlos Izpisua Belmonte教授。

        Izpisua Belmonte说，“这是首次在非人灵长类动物模型中在单细胞分辨率下对卵巢衰老进行深入分析。我们发现作为破坏细胞的细胞应激，氧化应激是卵巢衰老的关键因素。这一发现为卵巢衰老并最终变得不孕的机制提供了有价值的见解。”

        卵巢是一种复杂的生殖器官，在这种器官中，卵母细胞通过减数分裂变成卵子。当前的研究提示着女性出生时会有一定数量的卵母细胞，一旦她们到了35岁，这些卵母细胞的功能就开始减弱，从而导致不孕。更好地了解卵巢环境以及健康的衰老机制可以为存在不孕问题的女性提供新的疗法。

        曲静教授说，“我们的目标是分析每种卵巢细胞类型及其基因表达模式，以便更好地准确了解卵巢如何衰老。这种系统性方法可以更好地了解健康卵巢衰老机制。”

        这些研究人员比较了来自年轻和年长的非人灵长类动物的2601个卵巢细胞，并确定了每种类型的灵长类卵巢细胞(包括卵母细胞和颗粒细胞)的基因活性模式。与先前在啮齿动物中的研究相类似的是，他们观察到了与非人灵长类动物中的细胞应激和细胞分裂有关的基因功能变化。随着卵母细胞和颗粒细胞的衰老，一些与细胞应激作斗争的基因变得不那么活跃，从而导致功能受损。

        这些研究人员随后将这些灵长类动物数据与年龄在21至46岁之间的健康女性的颗粒细胞进行了比较。他们观察到了与年龄相关的细胞应激损伤以及女性中的卵巢细胞死亡。正如在非人灵长类动物细胞中所观察到的那样，两个关键的抗氧化基因(IDH1和NDUFB10)显示出功能下降。为了更好地了解卵巢衰老与这两个抗氧化基因之间的联系，他们测试了当这两个抗氧化基因失去功能后，人体卵巢细胞发生了什么。他们发现，如果没有IDH1或NDUFB10，那么这些人体卵巢细胞就会变得衰老而且类似于年老的非人类灵长类动物卵巢细胞。

        这些结果提示着IDH1和NDUFB10在保护人类和非人灵长类卵巢细胞在衰老过程中免受衰细胞应激的影响中起着关键作用。这两个基因代表有希望的生物标志物或治疗靶标，用于诊断和治疗与年龄有关的卵巢衰退。

        刘光慧教授，“这项研究提供了在单细胞分辨率下对灵长类动物卵巢衰老机制的全面理解。我们的研究结果有望导致人们开发新工具，以帮助衰老的卵巢细胞再生。”

        论文共同作者、Izpisua Belmonte实验室高级研究员Concepcion Rodriguez Esteban说，“我们的研究使得我们能够鉴定出新的生物标志物来诊断和治疗女性不育症以及与衰老相关的人类卵巢疾病。这两个基因可能会成为开发辅助保留生育能力的治疗方法的靶标。”