在女性生殖系统恶性肿瘤中，卵巢恶性肿瘤的发病率仅次于子宫颈癌和子宫内膜癌，但死亡率却居于首位，目前尚未发现有效的早期筛查方法，治疗后复发率高。卵巢上皮性恶性肿瘤是最常见的组织类型，约占90%以上，卵巢非上皮性恶性肿瘤中主要为生殖细胞肿瘤(MOGCTs)及性索间质肿瘤(SCSTs)，分别占5%~6%及2%~3%，其分布呈年轻化趋势，其中MOGCTs最为明显。多数卵巢非上皮性癌诊断时为Ⅰ期，MOGCTs及SCSTs的 5年特异生存率分别为99%和98%;即使是Ⅳ期患者，5年特异生存率也可达到69%和41%。手术和放化疗虽然能够使患者获得生存机会，但常带来不同程度的生育功能损害，造成其生理及心理上的痛苦，在改善卵巢恶性肿瘤患者生存率的同时，尽可能保护患者的生育功能成为治疗中的重要问题。生育力保护是指采用手术、药物或辅助生殖技术等对存在不孕或不育风险的成人或儿童提供帮助，保护其生殖内分泌功能并产生遗传学后代。卵巢非上皮性恶性肿瘤与卵巢上皮性恶性肿瘤在诊治和预后上均差异较大，本文就卵巢非上皮性恶性肿瘤中的MOGCTs及SCSTs诊治过程中生育力的保护问题进行阐述。

1保留生育功能手术治疗

卵巢恶性肿瘤保留生育功能手术(FSS)主要原则为保留子宫和至少一侧卵巢。目前FSS的适应证尚不一致，具体手术方式及术后辅助治疗各个指南及专家意见不统一。参考FIGO、NCCN，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)及中国抗癌协会等国内外的诊疗指南，卵巢非上皮性恶性肿瘤保留生育功能手术方案归纳如下。

1.1 手术适应证 MOGCTs包括无性细胞瘤、未成熟性畸胎瘤、胚胎性肿瘤和卵黄囊瘤，具有多数为单侧、对化疗敏感、肿瘤标志物特异、复发和转移多不累及子宫及对侧卵巢等特点。以往认为，MOGCTs患者保留生育功能仅限于Ⅰ期;现认为，对于所有MOGCTs、年轻且有生育要求的患者，无论期别早晚，只要子宫及对侧卵巢外观无肿瘤均可行FSS。

SCSTs很少见，包括颗粒细胞瘤、颗粒卵泡膜细胞瘤和支持-间质细胞瘤，大多数为低度恶性，多发生在儿童或年轻人群，具有复发迟的特点。因为其诊断时多处于早期，大多单侧发病，治疗后复发较少，预后较好，所以对希望保留生育功能、病变局限于一侧卵巢的Ⅰ期SCSTs患者可以考虑FSS。

1.2 手术方案 卵巢非上皮性恶性肿瘤FSS包括保留子宫和正常一侧的附件、仔细全面的探查、所有可疑部位的活检及局部的细胞减灭术等。对于是否行盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除目前尚未达成共识，ESMO建议只在手术探查和(或)初始CT扫描有淋巴结异常及化疗后仍残余病灶时才行淋巴清扫。目前，多数学者不提倡行对侧卵巢活检，认为可能导致腹膜粘连及早发性卵巢功能不全等，影响受孕。

对于双侧卵巢受累而子宫正常的MOGCTs患者，特别是无性细胞瘤或未成熟畸胎瘤，应建议行单侧附件切除和对侧卵巢肿瘤剥除术;亦可考虑切除双侧卵巢保留子宫，后经辅助生殖技术完成生育，但这一方法涉及技术难度高，且伦理问题复杂，很少开展。对于初次手术探查无肿瘤残余者，不强调全面分期手术，因其不是影响复发与未控的独立因素。根据小儿外科研究资料，明确的早期儿童及青春期MOGCTs患者可以不切除淋巴结。

保留生育功能的SCSTs患者建议行全面分期手术，因淋巴结转移发生率较低，故早期患者无需行淋巴清扫。

1.3 疗效评价 大量研究表明，不同期别和病理类型的MOGCTs均可行保留生育功能治疗，对生存率无明显影响。Park等对42例接受FSS的儿童及青春期MOGCTs患者的研究显示，平均随访93个月，无瘤生存率为85%，总生存率为97%。

由于SCSTs发病率低，且高发年龄在围绝经期，故对于保留生育功能手术安全的报道较少，多为小样本临床分析。Zanagnolo等的一项对63例SCSTs患者22年的随访结果显示，47例早期患者中11例接受FSS，13例晚期患者中1例接受FSS，12例患者中无一例复发，5例在治疗后成功妊娠。

1.4 妊娠结局 目前相关研究结果提示，卵巢非上皮性恶性肿瘤的育龄期患者其FSS术后具有较好的妊娠结局。国外7项共计515例MOGCTs患者的研究结果显示，185例妊娠成功，118例活产，此组患者的复发率为10.0%，病死率仅2.8%。国内韦任姬等总结了4篇文献报道，共103例MOGCTs患者，其中尝试妊娠者30例，26例妊娠成功，妊娠率达86.7%。Schneider等一项对52例保留生育功能SCSTs患者的研究结果显示，保留生育功能术后辅以规范性化疗的患者妊娠率为13.3%~42.3%。

2术后辅助治疗

2.1 化疗 保留生育功能手术后的化疗在考虑治疗效果的同时，也要考虑其对卵巢功能及妊娠的影响。化疗药物可影响女性内分泌和引起不孕，但其对卵巢影响的机制并不明确。化疗引起卵巢功能下降的风险因素包括年龄、卵巢储备功能、卵巢和盆腔手术史、化疗药物种类、化疗剂量等，对卵巢损伤的程度主要与化疗药物的种类、药物的累积剂量及化疗时患者的年龄有关。对于需要化疗的年轻恶性肿瘤患者，保护卵巢免受化疗药物的损害是需要研究解决的问题。不同化疗药物对卵巢功能的影响有差异，按照药物生殖毒性的高低可分为3类：(1)高危药物：环磷酰胺、美法仑、氮芥等。(2)中危药物：顺铂、卡铂、多柔比星、紫杉醇等。(3)低危药物：博来霉素、放线菌素D、长春新碱、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等。MOGCTs与SCSTs最常用的化疗方案为博来霉素+依托泊苷+顺铂(BEP)方案，规范化疗可以降低复发与未控率，而且是影响生育率与生存率的重要因素。

经过全面的准确分期手术，MOGCTs除Ⅰ期无性细胞瘤、Ⅰ期G1级的未成熟性畸胎瘤患者无需化疗，其他期别或病理类型的患者均应在术后进行辅助化疗，一般给予3~4个疗程，或在血清学肿瘤标志物检测正常后再化疗2个疗程，化疗方案采取以铂类为主的联合化疗，首选BEP或PVB(顺铂+长春新碱+博来霉素)方案。Seung-Chul等报道的25例行保留生育功能手术的月经前期及青春期MOGCTs患者中，术后17例患者接受BEP方案化疗，9例月经前期患者中8例恢复正常月经，16例青春期患者中15例恢复正常月经，1例出现早发性卵巢功能不全。对于部分ⅠB~Ⅲ期无性细胞瘤患者，减少化疗毒性极为必要，可用3个疗程依托泊苷+卡铂(EP)方案化疗。

早期SCSTs患者是否需要辅助化疗尚存争议，NCCN建议保留生育功能的Ⅰ期SCSTs低危患者术后可仅选择观察，高危(肿瘤破裂、ⅠC期、分化差)或中危(有异源成分)患者可选择观察或铂类为基础的化疗，常用BEP方案，替代性方案包括：紫杉醇+卡铂(TC)、托泊苷+顺铂(EP)、环磷酰胺+多柔比星+顺铂(CAP)或单一铂类化疗。

2.2 卵巢保护性辅助治疗 卵巢保护性辅助治疗指在化疗前或化疗期间使用能够防止卵巢储备功能丧失的药物治疗，而尽管已经确定了一些有潜在价值的药物，但尚没有一种药物符合这一标准。已尝试用于生育力保护的药物有：细胞凋亡抑制剂、自由基清除剂、下丘脑促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)等。目前，临床实践中唯一使用的药物是GnRH-a。

GnRH-a用于生育力保护的理论源于青春期前静息的卵巢组织对生殖腺毒性药物具有更好的耐受性，其通过暂时抑制下丘脑-垂体-性腺轴，人为制造假性青春期激素状态，以期保护卵巢功能。GnRH-a对卵巢保护的应用越来越广泛，但其在化疗期间的卵巢保护作用仍存在争议，虽然月经周期甚至排卵都可能恢复，但对生育结果的益处仍存在争议。Clowse等对乳腺癌等非生殖系统肿瘤患者在化疗期间行保护卵巢功能治疗的病例进行对照研究统计分析，结果显示，使用GnRH-a的患者中93%保持卵巢功能，未使用的患者中仅48%保持卵巢功能;Lambertini等也报道了GnRH-a可降低早发性卵巢功能不全的风险。此外有研究表明，GnRH-a能够提高月经恢复率和妊娠率;相反，Elgindy等对10篇共907例女性化疗期间应用GnRH-a治疗的试验研究进行Meta分析，结果提示，在化疗期间应用GnRH-a未显著促进卵巢功能恢复，也没有提高任何卵巢储备参数，且接受GnRH-a联合治疗与单独接受化疗的患者自然妊娠率相当。2011年Cochrane数据库得出结论，接受化疗的育龄妇女应考虑肌肉或皮下注射GnRH-a，尽管未见妊娠率的显著差异，却可能有效保护卵巢，应在治疗前或治疗期间给予应用。GnRH-a应在化疗开始前至少10d开始，因为其使用最初具有“点火效应”，并应持续使用到化疗结束后2周。

虽然美国临床肿瘤学会(ASCO)临床实践指南建议，化疗药物与GnRH-a共同治疗可能具有一定益处，如化疗后血小板计数低的患者阴道异常流血减少，但鉴于成本和潜在的相关副反应(如骨丢失、潮热等)以及对雌激素敏感癌症的治疗反应，都没有足够的证据表明GnRH-a治疗是一种可靠的保护生育能力的方法。GnRH-a目前还未获得美国FDA的批准用于生育力保护，但其可能会被“说明书外”使用。因GnRH-a费用较高，使用上有一定限制，关于其保护卵巢功能的临床研究观察时间短，其对于肿瘤细胞及化疗效果产生的影响需更多临床研究来证实。

3辅助生殖技术

近年来，辅助生殖技术在妇科恶性肿瘤生育力保护方面的应用取得长足发展，主要包括已正式临床应用的胚胎、卵母细胞冷冻保存技术及实验性的卵巢组织冷冻保存技术。

3.1 胚胎冷冻保存 自1983年第一例胚胎冷冻技术应用成功以来，胚胎冷冻保存已发展成为目前最成熟、成功率最高的生育力保护方法。Cardozo 等在2015年一项回顾性分析中，比较了采用冷冻胚胎移植的癌症患者与接受体外受精的输卵管因素不孕患者的妊娠率，癌症患者与对照组妊娠率相当，分别为37%和43%;活产率也没有显示出明显差异，分别为30%对32%。对于卵巢非上皮性恶性肿瘤患者，可于手术或化疗开始前促排卵，但该方式具有一定局限性：控制性卵巢刺激从月经第2天开始大约需要2周时间，这可能会延迟肿瘤的治疗;且此方式由于卵子受精需要精子样本，女性需要有男性伴侣或精子供体，这限制了其未来的生育自主权，增加了生育压力。该方式也不适用于青春期前的女性。如果患者在使用胚胎之前死亡或者与伴侣分离，关于胚胎的处理还受到道德、法律及宗教的影响。

3.2 卵母细胞冷冻保存 对于单侧卵巢恶性肿瘤患者，卵母细胞冷冻保存可能是一种有效的选择，特别是对于未婚而又无法接受供精的年轻女性。可获得未成熟或成熟的卵母细胞进行冷冻保存，其中未成熟的卵母细胞可在不需要刺激的情况下获得，然后在冷冻前或解冻后体外成熟。此外，由于未成熟卵母细胞不包含中期纺锤体，因此其比成熟卵母细胞更能抵抗低温损伤。然而，尽管未成熟卵母细胞低温保存后的核成熟率很高，但发生生产率和妊娠率仍然较低。Rienzi等研究表明，通过冷冻保存卵母细胞来实现成功的活产，年龄小于38岁的患者至少需要8个卵母细胞，年龄>38岁的患者至少需要8个以上的卵母细胞。1次只能收集有限数量的卵母细胞限制了妊娠的次数，并且该方式也同样不适用于青春期前女性。

3.3 卵巢组织冷冻保存 卵巢组织冷冻保存是青春期前女性或需要立即接受治疗的患者唯一可保留生育能力的选择，全世界已经报道了超过60例使用卵巢组织冷冻保存成功活产的病例;但是，因为缺乏关于这项技术结果的确切文献资料，该技术仍处于实验性阶段。据报道，移植后卵巢功能的平均持续时间约为5~10年，其主要受冷冻保存时的年龄、既往的性腺毒性治疗及卵巢组织切除体积等因素影响。该技术比胚胎冷冻保存和卵母细胞冷冻保存技术具有很多优势，其既不会延迟肿瘤治疗的开始时间，也可以避免卵巢过度刺激的风险，而且不需要性伴侣及精子提供。该技术保留了更大的卵泡池，使卵巢功能得以恢复，青春期前女性接受冻存卵巢组织再移植后也可成功诱导青春期。而对于恶性肿瘤患者，卵巢组织冻存再移植后肿瘤细胞的种植是该技术的主要问题，肿瘤细胞可能存在于低温保存的卵巢组织中，用组织学评价或肿瘤标志物进行筛选以降低肿瘤细胞再种风险是否可靠目前尚不清楚。国际上尚无卵巢组织冻存的筛选标准，较为统一的观点认为：患者具有一定的卵巢储备、原发疾病预后较好、早发性卵巢功能不全发生风险高是重要的筛选指标;我国专家共识认为，肿瘤患者必须排除卵巢恶性肿瘤或卵巢转移。

随着医学模式从生物医学模式向生物-心理-社会医学模式的转变，现代医学在追求延长患者生存时间的同时，更重视生命质量的提高。随着治疗方案的不断改进及保护生育力成功病例的不断增加，卵巢非上皮性恶性肿瘤作为预后较好的一类疾病，更多的年轻患者将获得生育希望。

参考文献略。

来源：韩丽萍，刘丽雅，卵巢非上皮性恶性肿瘤生育力保护[J],中国实用妇科与产科杂志，2019，6：626-631。